197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjiik és 80 ml 1:1 arányú kloroform/etil-acetát eleggyel keverjük. A kapott 8,10 - diklór-1,4,5, 6- tetrahidro-benzo [f] ki no 1 in-3 (2H)-on etil-acetátos átkristályosítás után 212—214°C- on olvad. Kitermelés: 9,18 g (30%). d) 2,26 g lftium-alumínium-hidrid és 67 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben 20°C-on nitrogén-atmoszférában 35 perc alatt 20—25°C-on 8,0 g 8,10-diklór-1,4,5,6-tetrahidro-benzo [f] kinolin-3 (2H)-ont adunk részletekben. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 0—10°C-on 7,38 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oIdaAtal elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 8,10-diklór-1,2,3,4,5,6-hexahid ro-benzo [ f ] ki - nolint 16 ml piridin és 14 ml ecetsavanhidrid elegyében felvesszük, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50—50 ml toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és 100 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2— 0,5 mm) kromatografáljuk. Kloroformos eluálás és izopropil-éteres átkristályosítás után 99—101°C-on olvadó 4-acetil-8,10-diklór-1,2, 3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint kapukn. Kitermelés: 5,48 g (62%). e) 4,2 g 4-acetil-8,10-diklór-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 80 ml kloroformban oldunk, majd 0—5°C-on 7,45 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 80 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1,5 g kálium-jodidot és 50 ml vizet adunk hozzá és elszíntelenedésig nátrium-tio-szulfátot adagolunk be. A kloroformos fázist 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml kloroformmal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. Izopropil-éteres átkristályosítás után 152—153°C-on olvadó 4-acetil-9,11-diklór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 2,89 g (62%). 21. példa Hatóanyagként 4-acetil -11 - klór-1,2,3,4,5,6, 7- hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont tartalmazó, alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta 27 1. Hatóanyag (mikronizált) 50 2. Tejcukor 120 3. Kukoricakeményítő 50 4. Poli(vinil-pirrolidon) 8 5. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 20 6. Magnézium-sztearát 2 250 mg A hatóanyagot a tejcukor és kukoricakeményítő keverékével homogénen összekeverjük. A keveréket szitáljuk, vizes poli/vinil-pirrolidin/-oldattal nedvesítjük, granuláljuk és szárítjuk. A szárított granulátumot nátrium-karboxi-metil-keményítővel és magnézium-sztearáttal összekeverjük és a kapott keverékből megfelelő nagyságú törőrovátkás tablettákat préselünk. 22. példa Alábbi összetételű, hatóanyagként 4-acetiI-1 1 - klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazec in-3,8-diont tartalmazó tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta 28 1. Hatóanyag (mikronizált) 10 2. Tejcukor 88 3. Mikrokristályos cellulóz 60 4. Kukoricakeményítő 20 5. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 20 6. Magnézium-sztearát 2. 200 mg A hatóanyagot a tejcukorral homogénen összekeverjük. A keveréket szitáljuk, majd a mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő és magnézium-sztearát keverékét hozzákeverjük és végül a magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott keverékből megfelelő nagyságú, törőrovátkás tablettákat készítünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű benzazecin-származékok — a képletben R1 és R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom; RJ jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatorn vagy metoxicsoport; R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxicsoport és R5 jelentése hidrogénatom, acetii-, propionil-, benzoil-, klór-benzoi!-, metoxi-benzoilvagy fenil-acetil-csoport; azzal a feltétellel, hogy az R1, R2, R3 és R4 szimbólumok közül kettő vagy három hidrogénatomot képvisel — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I!) általános képletű benzokinolin-származéko* — a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott — oxidálunk; majd kívánt esetben egy kapott (III) általános képletű benzazecin-származékból — a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Z R5 jelentésének megfelelő acilcsoportot képvisel — az acilcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén klóratomot és R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén klóratomot és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén fluor-, klór- vagy brómatomot vagy met-15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
