197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatograíáljuk, 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk és metilén-klorid/éter elegybői kristályosítjuk. Fehér, 133°C-on olvadó kristályok alakjában 4-(m-metoxí-benzoil) -8-klór-l ,2,3,4, 5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint kapunk. Kitermelés: 5,2 g (23%). b) 3,20 g (0,009 mól) 4-(m-metoxi-benzoii)-8-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 35 ml metílén-kloridban oldunk és 0°C-on 3,77 g (0,019 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 35 ml metiién-kloriddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő kristályosítás után fehér, 105—106°C-on olvadó kristályok alakjában 4-(m-metoxi-benzoil) -11 -klór-1,2,4,5,6,7-hexah id ro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 1,4 g (40%). 15, példa a) 5,00 g (0,02 mól) 8-klór-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 70 ml metilén-kloridban oldunk és előbb 2,23 g (0,022 mól) trietil-aminnal elegyítjük, majd 0°C-on 3,85 g (0,022 mól) o-metoxi-benzoil-klorid 20 ml metiién-kloriddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk és metilén-klorid/éter elegybői kristályosítjuk. Fehér, 139°C-on olvadó kristályok alakjában 4- (o-metoxi-benzoil) -8-kIór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint kapunk. Kitermelés: 2,3 g (29%). b) 5,75 g (0,016 mól) 4-(o-metoxi-benzoi!)-8-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 60 ml metiién-kloridban oldunk és 0°C-on 6,70 g (0,033 mól) 85%-os m-k!ór-perbenzoesav 60 ml meíilén-kloriddai képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék metilén-klorid és éter elegyéből történő kristályosítás után fehér, 179°C-on olvadó kristályok alakjában 4-(o-metoxi-benzoil) -11 -k!ór-I,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 3,95 g (63%). 16. példa a) 110,7 g aluminium-klorid és 800 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0—5°C-on keverés közben 50 perc alatt 96,9 g p-bróm-fenil-acetil-klorid és 200 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegybe 0—5°C-on 30 percen át etilént vezetünk, majd egy órán át 19 szobahőmérsékleten keverjük és 0—3°C-on 600 ml hideg vizet adunk hozzá. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk és kétszer 350 ml 2 n sósavval és kétszer 350 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat 200 ml metiién-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 6-bróm-3,4-díhídro-2(lH)-naftalinon 400 ml, alacsony forráspontú petroléterből történő átkristályosítás után 75—77°C-on olvad. Kitermelés: 75,7 g (81%). b) 35,0 g 6-bróm-3,4-dihidro-2(lH)-naftalinont 250 ml benzolban és 12,5 ml pirrolidinben 0,5 g p-toluolszuífonsav jelenlétében 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A benzolt vákuumban ledesziiliáljuk, majd a maradékot dieti 1 -éterben keverjük. A kikristályosodó 1-(6-bróm-3,4-dihidro-2-naftil)-pirrolidin 125— 127°C-on olvad. Az anyaiűgból izopropil-éteres kikeveréssel további mennyiségű, 127—128°C-on olvadó fenti terméket nyerünk. Kitermelés: 35,5 g (82%). c) 35,5 g 1 -(6-bróm-3,4-dihidro-2-naftil)-pirrolidinhez 17,5 g akrii-amidot és 0,65 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában l00°C-onés 150°C-on 2—2 órán át keverjük, majd 250 ml kloroformmal elegyítjük és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A kapott 8-bróm-1,4,5,6-tetrahidro-benzo [f) kinolin-3 (2H) -on 227—228°C-on olvad. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont 230—231°C-ra emelkedik. Kitermelés: 26,2 g (74%). d) 5,2 g lítium-alumínium-hidrid és 140 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában 35 perc alatt 20— 25°C-on részletekben 19,0 g 8-bróm-1,4,5,6- -tetrahidro-benzojf] kinolin-3 (2H)-ont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 0—10°C-on 17 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő maradékot tetrahidrofuránnal többször mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 8-bróm-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint közvetlenül alakítjuk tovább. e) 13,9 mg nyers 8-bróm-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f | kinolint 29 ml piridin és 27,0 ml ecetsavanhidrid elegyében felveszünk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100— 100 ml vízmentes toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és 200 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk, etil-aceíáttal eluáljuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk. A kapott 4- -acetii-8-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f j - kinolin 96—97°C-on olvad. Kitermelés: 14,6 g (70%); a 16c) példa termékére vonatkoztatva. f) 8,0 g 4-aceti!-8-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [fj kinolint 80 ml kloroformban ol-20 1 1 5 10 15 20 25 30 35 4C 46 50 55 60 65
