197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 dunk, majd 0—5°C-on részletekben 11,2 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 80 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 1,0 g kálium-jodidot és 200 ml vizet adunk hozzá és utána elszíntelenedésig nátrium-tio-szulfátot adagolunk be. A kloroformos fázist elválasztjuk és 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 200 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etil-acetátos átkristá lyos ítás után 162—164°C-on olvadó 4-acetil-l 1-bróm-l ,2,4, 5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 6,2 g (61%). 17. példa a) 12,0 g 6-metoxi-2-tetralont 200 ml benzolban és 5,6 ml pirrolidinben 0,5 g vízmentes p-toluol-szulfonsav jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A toluolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers 1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftil) - -pirroiidinhez 9,70 g akril-amidot és 0,5 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 100°C-on és 150°C-on 2—2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 400 ml kloroform és 40 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 40 ml vízzel mossuk és a vizes fázisokat egyszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 160 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk, metilén-kloriddal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 8-metoxi-1,4,5,8-tetrahidro-benzo [f] kino lin'd (2H)-on 208—209°C-on olvad. Kitermelés: 9.4 g (60%). b) 1,69 g lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában keverés közben 35 perc alatt 20—25°C-on részletekben 5,1 g 8- -metoxi-l,4,5,8-tetrahidro-benzo[f]kinolin-3(2H)-ont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 0—10°C-on 1,5 ml 6.5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő anyagot tetrahidrofuránnal többször utánmossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 8-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f] kinolint közvetlenül alakítjuk tovább. c) 4,7 g 8-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 15 ml piridinben és 11 ml ecetsavanhidridben felveszünk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50— 50 ml vízmentes toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 50 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk, metilén-kloriddal eluáljuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk. A kapott 4-acetil-8-metoxi-1,2,3,4,5, 6-hexahidro-benzo [f] kinolin 119— 120°C-on 21 12 olvad. Kitermelés: 2,9 g (50%); a 17a) példa termékére vonatkoztatva. d) 21,3 g 4-acetil-8-metoxi-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 200 ml kloroformban oldunk és az oldathoz 0—5°C-on 38,0 g 85%os m-klór-perbenzoesav 250 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük részletekben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd nátrium-jodidot és vizet adunk hozzá, utána elszíntelenedésig nátrium-tio-szulfátot adagolunk be. A kloroformos fázist vizes ammónium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 4-acetil-ll-metoxi-l,2,4,5, 6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion etil-acetátos átkristályosítás után 156—158°C-on olvad. Kitermelés: 12,9 g (54%). 18. példa a) 20,6 g 5-klór-l-tetralont 100 ml alkoholban oldunk, majd részletekben 2,2 g nátr;um-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 40°C-on keverjük, lehűtjük és szobahőmérsékleten 32 ml 2 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 5- -Klór-1-tetralolt közvetlenül alakítjuk tovább. Kitermelés: 20,6 g (99%). b) 20,6 g nyers 5-kIór-1-tetralolt 400 ml toluolban oldunk és az oldathoz 1,60 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben vízelválasztóban 1,9 ml vizet fogunk fel. Ezután 3 g molekulaszitát (4A) adunk hozzá és további 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük; a szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és kétszer 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 5-klór-3,4-dihidro-naftalint golyóshűtőcsővel ledesztilláljuk, fp.: 100C /0,05 Hgmm. Kitermelés: 17,2 g (93%). c) 23,2g (85%-os) m-klór-perbenzoesav és 320 ml metilén-klorid oldatához 0—5°C-on 20 perc alatt 17,0 g 5-klór-3,4-dihidro-naftalin 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten, majd hatszor 100 ml 5%-os vizes ammónium-hidroxíd-oldattal mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers 5-klór-oxirano [a] 2,3-díhidro-naftalint közvetlenül alakítjuk tovább. Kitermelés: 24 g (nyerstermék) . d) 24 g nyers 5-klór-oxirano [a] 2,3-dihidro-naftalint 350 ml toluolban oldunk. A oldathoz nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten frissen elkészített magnézium-bromid-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
