197882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,6-diamino-3-(halogén-benzil)-piridinek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2,6-diamino-3-(halogén-benzil)-piridinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, ahol R, jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 19 33 504 számú és a 19 08 078 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások .ismertetik a 2 -alkil -amino -6 -pi - ridinek bakteriad hatását. A szubsztituált 2,6- -diamino-piridinek további farmakológiai hatásaként a 25 14 558.8 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismert, hogy azok az elhízás leküzdésére és antidiabetikumokként felhasználhatók. Esetünkben azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 2,6-helyzetben szubsztituálatlan 2,6- -diamino-3- (halogén-benzil) -piridinek analgetikus (fájdalomcsillapító) és antipiretikus (lázcsillapító) hatásúak. Az új vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy 2,6-diamino-piridint egy (II) általános képlető ári 1-aIki 1 halogeniddel, melyben X jelentése halogénatom, R, jelentése fluoratom, és R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, reagáltatunk. Az általános eljárás szerint ebben az esetben 2,6-diamino-piridin és egy (II) általános képletű aril-alkil-halogenid ekvimoláris elegyét keverés mellett lassan kezdődő olvadásig, kb. 95—110aC-ra melegítjük. Az olvadék hőmérséklete ezután exoterm módon külső hőközlés nélkül kb. 200—250°C-ra emelkedik, és a reakció befejeződése után (kb. 20 perc) ismét leesik. Az exoterm reakció lefutását adott esetben jeges vizes hűtéssel szabályozhatjuk. Ezután az olvadékot kb. 2 órán át 130°C-on keverjük, és a reakcióelegyet 25°C-ra való lehűtés után 400 ml metilén klór id és kb. 40 ml koncentrált ammónium-hidroxid elegyében oldjuk. Az elegyet 2x150 ml vízzel extraháljuk, elválasztjuk a szerves fázist, és azt vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan választjuk szét (geduran Si 60 Fa. Merck) futtatószerként metilén-klorid/metanolt, illetve etanolt alkalmazva, és a reakciótermékeket eltérő haladási sebességük alapján izoláljuk. A tisztán megkapott vegyületek bázisokként Fordulnak elő, és adott esetben savakkal végzett reakcióval terápiásán alkalmazható sókká alakíthatók. Ilyen savakként a következőket nevezzük meg: halogén-hidrogénsavak, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos sorokba tartozó mono-, di- vagy trikarbonsavak, valamint a szulfonsavak. Ezekre példák: a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, 2 1 glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, hidroxi-maleinsav, glükonsav vagy piroszőlősav: a fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-szalacilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy a szulfanilsav vagy a 8-klór-teofillin is. Ugyanezt a reakciót előnyösebben is elvégezhetjük úgy, hogy egy mól mennyiségű 2,6- -diamino-piridint lassú melegítéssel megolvasztunk, és ekkor 100—130°C-on, előnyösen 115—120°C-on ekvimoláris mennyiségű folyékony aril-alkil-halogenidet csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet ezután exoterm módon 140—160°C-ra emelkedik. Az elegyet még kb. 4 órán át 130—150°C-on hevítjük, ezután lehűtjük, és a szirupszerű elegyet 400 ml metilén-kloridban és kb. 40 ml koncentrált ammónium-hidroxidban oldjuk. A reakciótermék feldolgozását és oszlopkromatográfiás elválasztását a fentiekben leírt módon végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárását képezi például a 2,6-diamino-piridinek egy (III) általános képletű aril-alkil-aminnal alkáli-alkoholát jelenlétében végzett reakciója. A (III) általános képletben R R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése fluoratom, és R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom. Alkáli-alkoholátként a rövidszénláncú alifás, 1—4 szénatomos alkoholok nátrium- és káliumsói jönnek számításba. Ebben az esetben a 2,6-diamino-piridinek legalább négyszeres moláris feleslegéből indulunk ki, hogy csekély mértéken tartsuk a piridingyűrű 3,5-helyzetben ugyancsak diszbusztituált és N-benzilezett termékeinek keletkezését. A reakciót inert, szerves oldószerben 100—150°C közötti hőmérsékleten, védőgáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában a B.S. Rauckman és B. Roth által J. Med. Chem. 23, 384, 1980.) leírt eljárás szerint végezzük. Oldószerként például rövidszénláncú 1—4 szénatomos alkoholok, rövidszénláncú diolok, rövidszénláncú 1—4 szénatomos éterek, rövidszénláncú ciklusos éterek jönnek számításba, mint például a metoxi-etanol, dioxán, etilén-glikol, stb. A reakciótermék feldolgozását és oszlopkromatográfiás elválasztását ugyancsak a fentiekben megadott módon végezzük. Egy további eljárás szerint a 2,6-diamino-piridin és az aril-alkil-halogenid egyszeres vagy kétszeres moláris mennyiségének poláros, inert szerves oldószerrel készült oldatát 90—110°C-on, illetve az oldószer forráspontján 8 órán át hevítjük nitrogénatmoszférában, a reakcióelegy lehűtése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot a fentiekben leírt módon feldolgozzuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Oldószerként számításba jönnek például: a rövidszénláncú alifás ketonok, mint példá-2 197882 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
