197882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,6-diamino-3-(halogén-benzil)-piridinek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197882 ul az aceton, metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol, metilén-klorid, ciklusos éterek, mint például a tetrahidrofurán és dioxán; rövidszénláncú alifás, aciklusos éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, rövidszénláncú alifás, 1—6 szénatomos alkoholok, mint például a metanol, etanol, izoproparjol, amil-alkohol, butanol, terc-butanol; az 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált alkoholok (metoxi-etanol), az 1—4 szénatomos alifás karbonsavak amidjai és N-alkil-szubsztituált amidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid); az 1—6 szénatomos dialkilszulfonok (dimetil-szulfon, tetrametil-szulfon); az 1—6 szénatomos dialkil-szulfoxidok (dimetil-szulfoxid), di- és többfunkciós alifás alkoholok (etilénglikol), valamint további aprotikus oldószerek, így az N-metil-pirrolidon, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, propionitril. A fent megadott oldószerek esetén az egyes alkilcsoportok például 1—6, különösen 1—4 szénatomosak. Reakcióközegként számításba jön ezen oldószerek elegye is, valamint vízzel alkotott elegyeik is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletei vegyületek előnyösen a fenilgyűrűben orto- és/vagy para-helyzetben halogénatommal szubsztituálva vannak. Ebben az esetben különösen előnyös, ha R, és R2 jelentése fluor- és/vagy klóratom. A 2,6-diamino-3-(4-fluor-benzil)-píridinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak különösen kedvező tulajdonságai vannak. Az előbbiekben ismertetett előállítási eljárás szerint a következő (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő: D 17033 R, = H R2 = p-fluor op.: 123—124°C D 17746 R, = H R2 = o-fluor op.: 115—117°C D 17748 R| = o-fluor R2 = o-klór op.: 108—111°C. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik állatkísérletekben értékes terápiás, különösen centrális és parifériás analgetikus, valamint antipiretikus hatást mutatnak. Különösen kitűnik a D 17033 jelű vegyület az ismert anyagokkal szemben, mint amilyenek például a nem szteroidvázas antiflogisztikumok (gyulladás elleni szerek), melyeknek analgetikus komponensük van, azáltal, hogy messzemenően nem mutat mellékhatást így például gasztrointesztinális zavarokat és gyomorfekélyt. A találmány szerinti vegyületeket, illetve sóikat a szokásos gelenusi alkalmazási formákká — így tablettákká, drazsékká, oldatokká, emulziókká, porokká, kapszulákká vagy depóformákká — alakíthatjuk, mimellett ezek előállítására a szokásos gyártási eljárásokat alkalmazzuk. Megfelelő tablettákat kaphatunk például úgy, hogy a hatóanyagokat összekeverjük ismert segédanyagokkal, például inert 3 hígítószerekkel, úgymint kálcium-karbonáttal kálcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő szerekkel, úgy mint kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, úgy mint keményítővel vagy zselatinnal, sikosító anyagokkal, úgy mint magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy olyan szerekkel, amelyekkel depóhatást érhetünk.el, úgy mint karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal. A tabletták több rétegből is állhatnak. Megfelelően állíthatunk elő drazsékat úgy, hogy a tablettákat analóg módon előállított magokat bevonunk a drazsébevonásban szokásosan használt szerekkel, ilyen például a kollidon vagy sellak, gumiarábikum, talkum, titán-dioxid vagy cukor. Depohatás elérése céljából vagy inkompatibilitások elkerülésére a mag több rétegből állhat. Hasonlóképpen a drazséhéj is több rétegből állhat, mimellett a fentiekben a tablettáknál említett segédanyagokat alkalmazhatják. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó gyógyitalok tartalmazhatnak továbbá egy édesítőszert, úgy mint szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagot, így például aromaanyagot, úgy mint vanillint vagy narancsextraktumot. Tartalmazhatnak továbbá szuszpendálósegédanyagokat vagy sűrítőanyagokat, úgymint nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholoknak etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátot. Injekciós oldatokat a szokásos módon állítunk elő, például konzerváiószerek, így p-hidroxi-benzoát vagy stabilizátorok, így komplexon hozzáadásával, és töltünk injekciós üvegekbe vagy ampullákba. Hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat kapszulákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagokat inert vivőanyagokkal, úgy mint tejcukorral vagy szorbittal öszszekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Alkalmas végbélkúpokat állíthatunk elő például úgy, hogy az arra kiválasztott hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat összekeverjük szokásos hordozóanyagokkal, úgy mint neutrális zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve ennek származékaival. 4 I. példa 2,6-Diamino-3-(4-fluor-benzil)-piridin 10,9 g (0,1 mól) 2,6-diamino-piridint lassú melegítéssel megolvasztunk, és 115—120°C -on hozzácsepegtetünk 14,45 g (0,1 mól) 4-fluor-benzil-kloridot. Miután a reakcióelegy exoterm módon 140—160°C-ra felmelegedett, még kb. 4 órán át 130—150°C-on melegítjük, ezután a reakcióedényt lehűtjük, és a szirupszerű elegyet 400 ml metilén-kloridban és kb. 40 ml koncentrált ammónium-hidroxidban old-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
