197880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-4-(szubsztituált alkenil)-ciklohexán-karbonsav származékok előállítására
197880 vízfürdővel 3°C-ra hűtjük. Ezután 45 perc alatt cseppenként hozzáadunk 340,6 ml hexánban oldott n-butil-lítiumot, majd a keverést további 15 percen át folytatjuk. Ezután az oldatot —75°C-ra lehűtjük, és injekciós fecskendővel 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 26,9 g acetaldehid-t-butil-imint, majd a keverést további 30 percen át folytatjuk. Még mindig —75°C-os hőmérsékleten csepegtető tölcsérből 1 óra alatt hozzáadunk 47,0 g dietil-klórfoszfátot. A reakcióelegyet további 1 órán át —75°C-on keverjük, azután 2 óra alatt —ll°C-ra melegítjük, majd ismét —75°C-ra hűtjük. Csepegtető tölcsérből 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 28,4 g metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilátot 50 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd beleöntjük 49,0 g oxálsav, 1,8 1 víz és 1,8 1 toluol keverékébe. Ezt azután 24 órán át erőteljesen keverjük, majd a vizes réteget elválasztjuk és 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az összeöntött toluolos és éteres extraktumokat 2x500 ml 5%-os vizes oxálsav-oldattal, 500 ml telített nátrium-hidrokarbonát-oldattal és 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat Prep LC készüléken, etil-acetát 25%-os hexános oldatával, 300 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel, 2 oszlopon tisztítjuk (R< = 7,5 perc), így 18,5 g metil-4-(oxo-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDC13, 60 MHz) ő 10,05 (d, 1H), 5,85 (d, !H), 3,70 (s, 3H); 2,8—1,5 (9H). 4. Példa 13,0 g metil-4-(oxo-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot 77 ml metanolban oldunk, és az oldatot jeges vízfürdőben 3°C-ra hűtjük. Erőteljes keverés közben 30 perc alatt több részletben 3,1 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3°C-on további 1 órán át keverjük, majd a reakció befagyasztására 1 ml jégecetet öntünk hozzá, és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 200 ml diklór-metánnal felvesszük, és 400 ml víz hozzáadásával megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd vákuum alatt bepároljuk. A kapott olajat Prep LC készüléken etil-acetát 30%-os hexános oldatával, 250 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel, 2 oszlopon tisztítjuk (R, = 13 perc), így 11,5 g, meglehetősen tiszta terméket kapunk. Ezt Kugelrohr készüléken 150—160°C-on és 106 Pa nyomáson cseppenként ledesztillálva 9,03 g (69%) metil-4-(2-hidroxi-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDCI3, 60 MHz) 8 5,40 (t, 1H); 4,10 (d, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,9—1,3 (10H). 5. Példa 300 ml vízmentes diklór-metánt szárazjég/ /acetonos fürdőben, keverés közben —25— — (—30)°C-ra lehűtünk, majd injekciós fecs9 kendővel egymás után 12,9 ml titán(IV) - -izopropoxidot és 10 ml diklór-metánban oldott 8,9 ml (zt)-dietil-tartarátot adunk hozzá. 10 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadjuk 8,0 g metil-4-(2-hidroxi-etilidén)-ciklohexán-karboxilátnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd a lombikot és az injekciós fecskendőt 20 ml diklór-metánnal átöblítjük. Közvetlenül ezután hozzáadunk 4,7 M t-butil-hiperoxidot 18,4 ml toluolban oldva, majd a lombikot hűtőszekrénybe tesszük, és 24 órán át —20°C-os hőmérsékleten zavartalanul állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket szilikagélen, vákuum alatt leszűrjük, majd a szilikagélt etil-acetát és diklór-metán 25%-os elegyével mossuk. Az összeöntött szűrleteket vákuum alatt bepárolva sárga színű olajat kapunk. A nyers keveréken etil-acetát és hexán 20%-os elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfia azt mutatja, hogy a szín- és az anti-diasztereomer kromatográfiás úton elválasztható egymástól, mert a szin-diasztereomer Rf értéke 0,14, az anti-diasztereomeré pedig 0,17. A két diasztereomert Prep LC készülékkel, izopropanol 10%-os hexános oldatával, 250 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel, 2 oszlopon választjuk el egymástól (R< anti = 16 perc,R< szin = = 23 perc), így 2,7 g anti-epoxidot és 2,5 g szin-epoxidot kapunk, olajszerű anyagok alakjában. A szin-epoxidot 3%-os éter/pentán elegyből kétszer .átkristályosítjuk, így 0,41 g metil-2-(hidroxi-metil)-(3(S)-cisz)-l-oxaspiro[2.51 -oktán-6 - karboxilátot kapunk hosszú, lapos, fehér, 67-68°C olvadáspontú kristályok alakjában; [ajp°—13,3° (c 1,15, kloroform); ee=>95%. Az anti-epoxidot 30%-os éter/pehtán elegyből kétszer átkristályosítva hosszú, lapos, fehér, 31—33°C olvadáspontú kristályok alakjában 0,57-g anyagot kapunk; [a] p°—10,6° (c 1,22, kloroform); ee=80%. 1 H NMR a szin-epoxidra (CDCl^, 300 MHz) 6 3,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H); 2,00—1,40 (9H). 6. Példa 0,20 ml oxalil-kloridot 27 ml vízmentes diklór-metánnal keverve —75°C-ra hűtünk, és keverés közben 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,35 ml dimetil-szulfoxidot. További 10 perc elteltével a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 381 mg metil-2-(hidroxi-metil) - (3 (SÍ -cisz 1 -1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilátot 3 ml diklór-metánban oldva. 20 perces keverés után 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,45 ml trietil-amint, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy 45 perc alatt szobahőmérsékletre lehűljön, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A fehér, szilárd maradékot 50 ml éterrel felvesszük, és zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva sárga színű olajat kapunk. Ezt a nyers anyagot Prep LC készüléken, 20%-os etil-acetat/hexán elegygyel, 250 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel, I oszlopon tisztítjuk (R, = 4,75 perc), így olajos anyag alakjában 355,5 mg metil-2-for-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
