197878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanido-benzoesav-észterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197878

lános képletű vegyületet 4-hidroxi-tiofenolIal kondenzálva jutunk a (III”) általános képletű vegyülethez, ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott, és n értéke 1.

A találmány könnyebb megértése céljából — azonban annak minden korlátozása nélkül — az alábbiakban tipikus példákat nevezünk meg a találmány szerinti vegyiiletekre:

4-guanídino-benzoesav- [4- (3-ftálimído-propil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (4-ftálimido-butil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4-(5-ftálimido-pentil-tio)-fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [3- (cisz-1,2-ciklohexán-dikarboximido) -propil-tio] - fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [4- (cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido)-butil-tio] -fenil] - -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [5-(cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido) -pentil-tio] -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [3- (5,5-dimetil-2,4-oxo-oxazolidin-3-il) - propil-tio] - fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [4 - (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-i!) -butil-tio] - fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (5- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il) -pentil-tio] -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (3-hidroxi-propil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (4-hidroxi-butil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (5-hidroxi-pentil-tio)-fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (3-etoxi-propil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (4-etoxi-butil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (5-etoxi-pentil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (2-me toxi-etil - -tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (3-metoxi-propil-tio)-fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (4-metoxi-butil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (5-metoxi-pentil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (2-izopropoxi-etil-tio)-fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (3-izopropoxi-propil-tio)-fenil]-észter,

4-guanídino-benzoesav- [4- (4-izopropoxi-butil-tio)-feniI] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (5-izopropoxi-pentil-tio) -fenil] -észter,

5

4-guanidino-benzoesav- [4- (szukcinimido-metil-tio)-fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav- [4- (ftálimído-metil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [ (cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido)-metil-tio] -fenil] - -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [ (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il) -metil-tio] -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4 - (glutárimido-metil-tio) -fenil] -észter, 4-guanidino-Denzoesav- )4- (2-glutárimido-etil-tio)-fenil] -észter, 4-guanidíno-benzoesav- [4- (3-glutárimido-propil-tio) -fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav- [4-4-glutárimido-butil-tio)-fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav- [4- (5-glutárimido-pentil-tio) -fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav - [4- (2-szűkein imido-etil-tio)-fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi-etil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- (2-etoxi-etil-tio) -fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav - [4- (2-ftálimido-etil-tio) -fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav- [4- (3-szukcinimido-propil-iio)-fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav- [4- (4-szűkeinimido-butil-tio)-fenil] -észter, 4-guanídino-benzoesav- (4 - (5-szukcinimido-pentil-tio)-fenil] -észter, 4-guanidino-benzoesav-[4-[2- (cisz-1,2- -ciklohexán-dikarboximido)--etil-tio] - fenil] -észter,

4-guanidino-benzoesav- [4- [2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il) -etil-tio] -fenil]-észter,

Az alábbiakban leírt farmakológiai vizsgálatok igazolják a találmány szerinti vegyültek élettani hatásait.

Hatástani vizsgálatok

A találmány szerinti vegyületek tripszinre, plazminra és trombinra kifejtett gátló hatását in vitro kísérletekben vizsgáltuk. A tripszin-gátló hatást az IC50 értékkel fejeztük ki: ez az adott vegyületnek az a moláris koncentrációja, amely 0,5 pg/ml tripszinnek a benzoil-D,L-arginin-p-nitro-anilid-hidroklorid hidrolízisére kifejtett enzimhatását 25°C hőmérsékleten 50%-ban meggátolja. A plazminra és a trombinra kifejtett gátló hatások meghatározása során az 50%-os gátló koncentrációkat úgy határoztuk meg, hogy szubsztrátumként H-D-Val-Leu-L-Lys-p-nitroanilid-dihidrokloridot, illetve H-D-Phe-L-pipekolil-L-Arg-p-nitroanilid-dihidrokloridot alkalmaztunk. így kapott eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4