197878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanido-benzoesav-észterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197878

7

8

1. táblázat

A vegyület

az 50.%-os gátló koncentráció (IC^g-érték) M-ban

jele

Tripszin

Plazmin Trombin

A

4.3 x 10~8

1.3 x 10'6 2.5 x 10~7

B

4.7 x 10~8

9.5 x 10"7 5.3 x 10~7

C 4.5 x 10'8 2.2 x 10~6 3.5 x 10"7

D 5.9 x 10 G 1.3 x 10~á 4.2 x 10'7

E

2.2

X

co

CD i—i

2.3

X

IO'6

5.7

X

10"7

F

3.4

X

CO

o

r—i

6.4

X

10'7

2,7

X

10'7

G

6.2

X

CO

1

CD

iH

1.0

X

10"6

1.6

X

10~7

H

3.0

X

10 8

9.2

X

10'7

1.1

X

10"7

I

5.5

X

10~8

co

X

10"7

3.2

X

o

1

•-J

Az 1. táblázatban a betűjelzések az alábbi vegyületeket jelentik:

A: 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi-etil-tio)-fenil] -észter-metánszulfonát;

B: 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-szukcinimido-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát; C: 4-guanidino-benzoesav - [4- (2-etoxi-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát;

D: 4-guanidino-benzoesav- [4- (3-szukcinimido-propil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát;

E: 4-guanidino-benzoesav- [4- (4-szukcinimido-butil-tio)-fenil] -észter-metánszulfonát; F: 4-guanidino-benzoesav- [4- (5-szukcinimido-pentil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát; G: 4-guanidino-benzoesav- [4- [2-(cisz-l,2-ciklohexán-dikarboximido) -etil-tio] -feni 1 ] - -észter-metánszulfonát;

H: 4-guanidino-benzoesav - [4- (2-ftálimido-etil-tio)-fenil] -észter-metánszulfonát; és I: 4-guanidino-l?enzoesav- [4- [2- (5,5-dimetil-2,4-dioxo-oxazolidin-3-il) -etil-tio] -fenil] - -észter-metánszulfonát.

A fenti vizsgálatok eredményei világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek erősen gátolják egyes enzimek, így a tripszin, plazmin és trombin működését.

A fenti vizsgálatok során alkalmazott A-I jelű találmány szerinti vegyületeket akut toxicitási vizsgálatoknak vetettük alá úgy, hogy az anyagokat intravénás befecskendezéssel ICR törzsű egereknek adagoltuk. Ennek során

35 a vegyületek LD50 értéke 50—200 mg/kg-nak adódott.

Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek kitűnően gátolják a tripszint, plazmáit és a trombint, s így tripszingátló hatásuk 40 alapján az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére; plazmin- és trombin-gátló hatásaik következtében pedig hemorrágiás betegségek és trombózisok kezelésére alkalmazhatók.

45 A találmány szerinti vegyületeket felnőtt egyének számára naponta legalább egy alkalommal orálisan vagy parenterálisan körülbelül 5—1000 mg, előnyösen körülbelül 10— 500 mg mennyiségben adagoljuk, ez a dózis 50 azonban nincsen különösképpen korlátozva, mivel a kóros állapot természetétől, a tünetek súlyosságától, a beteg életkorától, a beteg fizikai állapotától, testsúlyától, a párhuzamosan végzett kezelésektől (ha ilyenek vannak), 55 a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatásoktól függ. Különösen a hasnyálmirigy-gyulladás kezelése során az adag a fenti határok között van: felnőttek számára előnyösen körülbelül 10—500 mg, még előnyösebben gQ 30—300 mg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk naponta.

A találmány szerinti vegyületeket például porok, finom szemcsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok és injekciók formájában adagolhatjuk. Ezeket a gyógyszerkészítményeket a szokásos, gyógyászatilag elfogadható vívő-5