197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 szerkészítésnél szokásos bármelyik módszerrel történhet. Valamennyi ismert módszernél a hatóanyagot összekeverjük a vivőanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is magába foglal. Általában a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen összekeverjük egy folyékony vivőanyaggal vagy egy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel, és kívánt esetben a keveréket a kívánt készítménnyé alakítjuk. Az orálisan beadható, találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek egymástól elkülönülő egységek, például kapszulák, ostyák, tabletták vagy pasztillák, amelyek mindegyike meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; porok vagy granulátumok; vizes vagy nemvizes közegben készült szuszpenzió, például szirup, elixir vagy emulzió. A tabletta sajtolással vagy öntéssel készülhet, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. Sajtolt tablettákat Úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot szabadon önthető alakban, például por vagy granulátum alakjában, adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel, felülektaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekeverve alkalmas gépen sajtoljuk. öntött tablettákat a porított hatóanyag és alkalmas vivőanyag keverékének alkalmas gépen történő öntésével készíthetünk. Szirupot úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot tömény vizes cukoroldathoz, például szacharóz-oldathoz adjuk, amely segédanyagot is tartalmazhat. Alkalmas segédanyagok például a következők: ízesítőszerek, a cukor kristályosodását késleltető szer, vagy más komponens oldhatóságát növelő szer, például több-bázisú alkohol, így glicerin vagy szorbit. A rektálisan beadható gyógyszerkészítmény kúp lehet, amely valamely szokásos vivőanyagot, például kakaóvajat tartalmaz. A parenterálfsan beadható gyógyászati készítmények célszerűen steril vizes közegben tartalmazzák a hatóanyagot, és előnyösen izotóniásak a kezelt személy vérével. E készítmények általában az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójának oldatát tartalmazzák, amely izotóniás a kezelt személy vérével. Az ilyen gyógyászati készítmények tartalmazhatnak tehát desztillált vizet, 5%-os dextróz-oldatot — amely desztillált vízzel készült — vagy fiziológiás sóoldatot, valamint az (I) általános képletű vegyület olyan gyógyászatilag és farmakológiailag alkalmas savaddíciós sóját, amely megfelelően oldódik ezekben az oldószerekben, például az izetionátot vagy a metán-szulfonátot, előnyösen ez utóbbit. A fenti komponenseken kívül a találmány szerint előállított készítmények tartalmazhat11 nak még egy vagy több segédanyagot, például hígítószereket, puffereket, ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, felületaktív anyagokat, sűrítőszereket, kenőanyagokat, tartósítószereket (közöttük antioxidánsokat) stb. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük, anélkül, hogy a megadott példák a találmányt korlátoznák. A példákban szereplő valamennyi oldószer reagens minőségű volt, és további tisztítás nélkül használtuk fel az oldószereket az alábbi kivételekkel. A tetrahidrofuránt nátrium/kálium ötvözetről nitrogén alatt végzett desztillációval szárítottuk, és utána azonnal felhasználtuk. A toluolt kalciumhidridrői desztilláltuk nitrogén alatt, és 3A molekulaszitán tároltuk. A példákban leírt vegyszerek reagens minőségűek voltak, és tisztítás nélkül használtuk fel őket, hacsak másképpen nem írjuk. Amikor először említjük a vegyszereket és reagenseket, megadjuk a szállító cégek teljes nevét és címét. Ä későbbiek során rövidített nevet használunk. A preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiát (HPLC) Waters Prep LC/System 500A berendezésen végeztük két 500 grammos szilikagél (Si02) töltet alkalmazásával, hacsak másképpen nem adjuk meg. A tisztításokhoz használt szilikagél az E. Merck cég által gyártott, 230—400 közötti szitaméretű szilikagél 60 volt. Megfelelő térfogatú, zsugorított üvegszűrőt tartalmazó tölcsért körülbelül a 3/4 részéig megtöltöttünk szilikagéllel, és egyenletesen lenyomkodtuk. Ezután szűrőpapírdarabot helyeztünk a szilikagél tetejére, és a tisztítandó anyag oldatát egyenletesen ráöntöttük. Egy szívópalackon keresztül enyhe szívást alkalmazva az oldószer gyorsan áthaladt a szilikagél rétegen. A megfelelő frakciókat szükség szerint egyesítettük és további feldolgozásnak vetettük alá. Kielégítő elemanalízis értékeket kaptunk a példákban leírt valamennyi (I) általános képletű vegyületre. Ha a közbenső termékek vagy kiindulási anyagok elemanalízisét is elvégeztük, jelezzük a mért elemeket, például (C, H, N) vagy (C, H, Cl) stb. Valamennyi fentebb említett analízisnél a kísérletileg meghatározott értékek ±0,4% eltéréssel egyeztek a számított értékekkel. A kiindulási anyagok előállítása A. példa 6-Krizén-karbaIdehid Keverővei, hőmérővel, hűtővel és nítrogéngáz-bevezetéssel ellátott, 5 literes, háromnyakú gömblombikba bemértünk 100g (0,438mól) krizént (gyártó Eastman Kodak Co., Rochester, N.Y., 14650) és 2500 ml o-diklór-benzolt. Az oldószert addig melegítettük, amíg a szilárd anyag összes nagy csomója fel nem oldódott (ehhez 80°C hőmérsékletet állítottunk be), majd gyorsan lehűtöttük, hogy finom eloszlású kristályokat kapjunk. A szuszpenziót sós-jeges fürdővel történő hűtéssel 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
