197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 lárd daganatok mérete, miután az egereket az (I) általános képletű vegyületekkel kezeltük, összehasonlítva a kezelésben nem részesült, szintén daganatban szenvedő csoporttal. Kimutattuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek hatékonyak az alábbi daganatos megbetegedésekkel szemben: egér daganatok, limfocitás leukémia P388/0, limfocítás leukémia L1210, melanotikus melanoma B16, P815 hízósejtes daganat, MDAY/D2 rostos szarkóma, vastagbél 38 adenokarcinóma, M5076 harántsikolt izomszarkóma és Lewis-féle tüdőrák. Az ezekkel a daganatokkal végzett vizsgálatok során tapasztalt aktivitás jelzi az emberen fellépő daganatellenes hatást [A. Góldin és munkatársai, Methods of Cancer Research, 16, 165 (szerkesztő V.T. DeVita és H. Busch), Academic Press, New York, 1979], A P388/0 egyes alvonalai rezisztensekké váltak a kővetkező, gyógyászatilag értékes vegyületekre: citozin-arabinozid, doxorubicin, ciklofoszfamid, L-fenil-anilin-mustár, metotrexát, 5-fluor-uracil, aktinomicin D, cisz-platin és bisz-kiór-etil-nitrozo-karbamid. Az (I) általános képletű vegyületek erős hatást mutatnak a felsorolt, rezisztenssé vált daganatokkal szemben a fenti P388/0-ra alkalmazott vizsgálati módszernél. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak az emberi daganatsejtekkel szemben a gyomorrák, hasnyálmirigyrák, savóshártyadaganat, csontvelődaganat és vastagbélrák elsődleges tenyészeteiben. (A „rák" kifejezést olyan értelemben használjuk, mint a „rosszindulatú daganat“ vagy általánosabban „daganat“, hacsak másképpen nem adjuk meg.) Ez olyan vizsgálat, amelynél a daganatsejttenyészet képződésének gátlása, azaz a daganatsejt szaporodásának gátlása összefüggésben van az emberen fennálló daganatellenes hatással (D.D. von Hoff és munkatársai, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 6, 265 (1980); S. Salmon és D.D. von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)]. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél daganatellenes hatást tapasztaltunk, közbeékelődnek és átfogják a dezoxiribonukleinsavat, in vitro. Ezt a tulajdonságot viszkometrikus módszerekkel határozzuk meg, W.D. Wilson és munkatársai eljárásának alkalmazásával [Nucleic Acids Research, 4, 2697, (1954)], és log P értéke —2 és +2,5 között van (ez utóbbit C. Hansch és A. Leo módszerével határozzuk meg [Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979 kiadvány „Substituent Constants for correlation analysis“ fejezete]. Az (I) általános képletü vegyületek, továbbá étereik, észtereik vagy savaddíciós sóik hatékony, nem toxikus mennyiségének beadásával kezelhetjük a daganatos megbetegedéseket állatokon, közöttük emlősökön, 6 9 különösen pedig embereken. Így az (1) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk a gyógyászatban, például daganatellenes szerként. Az (I) általános képletű vegyületnek biocid szerként hatékony mennyiségét természetesen végül is a gyakorló orvos állapítja meg. Figyelembe veendő tényezők ennél a következők: a kezelt betegség, a beadás módja, a gyógyászati készítmény típusa, a kezelt emlős testsúlya, életkora és általános állapo- 1a, valamint a kezeléshez felhasznált vegyüiet. Célszerű hatékony daganatellenes dózis 0,1 —120 mg/kg, előnyösen 1,5—50 mg/kg, például 10—30 mg/kg. A teljes napi dózis beadható egyetlen adagban, több részletben, például naponta 2—6 alkalommal vagy meghatározott ideig végzett intravénás infúzióval. Például egy 75 kg testsúlyú emlősnél az alkalmazott dózis 8—9000 mg naponta, és jellemző napi dózis 2000 mg körül van. Több részletben történő beadás esetén általában 500 mg mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk be napi négy alkalommal tabletta, kapszula, folyadék (például szirup) vagy injekció formájában. Jóllehet a hatóanyagot (amely az (I) általános képletű vegyüiet vagy étere, észtere vagy sója) önmagában is beadhatjuk, előnyös, ha gyógyászati készítmény formájában adagoljuk. A kezeléshez használt gyógyászati készítmény egy fentebb definiált hatóanyagot tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más gyógyhatású anyaggal együtt. A vivőanyagnak olyan értelemben kell gyógyászatilag elfogadhatónak lennie, hogy összeférhető legyen a készítmény többi alkotórészével és ne legyen káros a kezelt személyre vagy állatra. Ezért a találmány szerinti gyógyászati készítmény valamely (I) általános képletű ve-, gyületet tartalmaz a szabad bázis, vagy étere, észteres vagy gyógyászatilag elfogadható sója alakjában, valamint gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot/anyagokat. A találmány értelmében a gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy éterét, észterét vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal/anyagokkal összekeverünk, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Jóllehet ismereteink szerint az (I) általános képletű vegyületek daganatellenes hatása a szabad bázisnak tudható be, gyakran célszerű, ha a kezeléshez az (I) általános képletű vegyüiet savaddíciós sóját használjuk. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények lehetnek orális, rektális vagy parenterális (ideértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás) beadásra alkalmas készítmények. A készítmények célszerűen egységnyi dózist tartalmaznak, és előállításuk a gyógy-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
