197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 reakciójával [A. Reiche és munkatársai, Chem. Bér., 93, 88 (I960)]. Bármilyen más ismert formilezőszert és formilező eljárást i$ alkalmazhatunk, így a Gatterman-Koch-reakciót [CO/HC1/A1C13/CuC1] , a Gatterman-reakciót [HCN/HCl/ZnCl2] vagy a Vilsmeier-reakciót [POCI3/PhN/Me/CHO vagy POCl3/ /Me2NCHO] [J. March idézett műve, 494— 497. oldal]. A (III) általános képletű vegyületeket alkalmas funkciós csoportot, például -CH2OH, -CHBr2, -N vagy metil-csoportot tartalmazó megfelelő policiklusos aromás szénhidrogénből is előállíthatjuk oly módon, hogy a funkciós csoportot önmagában ismert módon aldehidcsoporttá alakítjuk. Ha a policiklusos aromás gyűrű szubsztituenseket hordoz, a (III) általános képletű vegyületet a szerves kémiában önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, a policiklusos gyűrűn lévő szubsztituenstől függően. Abban az esetben például, ha a szubsztituens halogénatom, a kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a policiklusos aromás szénhidrogént közvetlenül halogénezőszerrel, például klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal kezeljük, vagy közvetett úton, például Sandmeyer-reakcióval [D.T. Moury, Chem. Rév., 42, 213 (1948)] visszük rá a gyűrűre a halogénatomot. Ha a szubsztituens alkilcsoport, a policiklusos aromás szénhidrogént a Friedel-Crafts-reakció körülményei között reagáltathatjuk a megfelelő reagensekkel [P. Gore, Chem. Rév., 55, 229 (1955)]. A (IV) általános képletű vegyületeket szintén önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy egy 02N-GH2R2 általános képletű vegyületet alkalmas aldehiddel, előnyösen acetaldehiddel vagy formaldehiddel reagáltatunk [B.M.Vanderbilt és H.B.Haas, Ind. Eng. Chem., 32, 34 (1940)], majd pedig redukciót végzünk T March idézett munkájának 1125—1126. oldalán leírtak szerint, célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, ahol a katalizátor valamely fémet, például 'platinát tartalmaz, alkalmas oldószerben, célszerűen jégecetben. 2. Valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol Ar, R1, R2, R3 és R4 jelentésé a fenti, és a hidroxilc^soportok adott esetben védettek, redukálunk, majd kívánt esetben a hidroxilcsoportokat védő csoportokat eltávolítjuk. A redukciót az ilyen típusú redukciók kivitelezésére szokásosan használt redukálószerekkel végezhetjük, például egy hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel, közömbös oldószerben, például egy éterben, így tetrahidrofuránban, nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 0 és 100°C köpött, célszerűen az éter forráspontján. Az (V) általános képletű. vegyületet a megfelelő ArCOOH általános képletű karbonsav, ahol Ar jelentése a fenti, vagy alkalmas reakcióképes származéka, például a karbon-7 sav-halogenid és egy (IV) általános képletű amin, ahol a hidroxilcsoportok adott esetben, védettek, reakciójával állíthatjuk elő, közömbös oldószerben. Ha például (IV) általános képletű vegyületként egy dióit alkalmazunk, a védőcsoport izopropilidén-csoport lehet. Az így kapott (V) általános képletű vegyületet előnyösen in situ redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ilyen módon a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az ArCOOH általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 3. Valamely ArCH2L általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, L jelentése kilépő csoport, egy (IV) általános képletű, hidroxilcsoportokon adott esetben védett vegyülettel reagáltatunk. Alkalmas kilépőcsoportok azok, amelyeket J. March fentebb idézett munkájának 683. és 895. oldalán felsorol, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfonsav-származék, például p-toluolszulfonát. A reakciót célszerűen oldószerben, például egy dipoláros aprotikus oldószerben vagy alkoholban vitelezzük ki, nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 50—150°C között, célszerűen 50— 100°C között, és adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Az ArCH2L általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány értelmében tehát az (I) általános, képletű vegyületeket az analóg vegyületek előállítására ismert bármilyen eljárással előállíthatjuk. Előnyösek a fenti 1., 2., és 3. pont alatti módszerek. Az (I) általános képletű vegyületek biocid hatással rendelkeznek, amennyiben toxikusak egyes olyan élő sejtekre, amelyek károsak az emlősökre, mint amilyenek például a patogén organizmusok és a daganatsejtek. Ezt a patogén organizmusokkal szembeni aktivitást a következőkkel szembeni aktivitással mutatjuk be: vírusok (például Herpes simplex 1/vero), baktériumok (például Mycoplasma smegmatis és Streptococcus pyogenes), gombák (például Candida albicans), protozoonok (például Eimeria tenella) és bélférgek (például Nippostrongylus brasiliensis).. Az (I) általános képletű vegyületek daganatellenes hatását több elfogadott teszten, elsősorban pedig a hasvízkóros P388/0 leukémiával szembeni aktivitás alapján mutatjuk be. A hasvízkóros daganatokkal (mint amilyen a P388/0) szembeni aktivitás abban mutatkozik meg, hogy csökken a daganatsejtek száma a hasvízkóros daganatokat tartalmazó emlősökön, például egereken, és ennek következtében megnövekszik a túlélés időtartama a kezeletlen daganatos csoporthoz képest. A daganatellenes hatást továbbá az is bizonyítja, hogy mérhetően csökken egyes szi-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
