197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 2- [ (9-antracenil-metil) -amino] -2-metil- 1,4-butándiol, 2- [10- (lH-imidazol- 1-il) -9-antracenil-metil-amino] -2-metil-l ,3-propándiol, 2- [ (4-elil-3-fluor-anteníl-metil)-amino] -2- -metil-1,3-propándiol, 2- jj(12-etoxi-6-krizenil-metil) -amino] -2-metil-1,3-propándiol, (lalfa,2béta,3alfa)-2- [ (9-antracenil-metil)-amino] -1,3-ciklohexándiol, 2- [4-klór-10- (hidroxi-etoxi) -9-antracenil-metil-amino] -2-metil-l,3-propándiol, 2- [ (4-etil-3-fluor-antenil-metil) -amino] -2-metil-1,3-propándiol, továbbá a felsorolt vegyületek savaddíciós sói és észterei. A fentebb felsorolt (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak: 2- [ (6-krizenil-metil)-amino] -2-metil-l ,3-propándiol, 2- [ (3-fluor-antenil-metil) -amino] -2-metíl-l,3- propándiol, 2- [10- (2-hidroxi-etoxi) -9-antracenil-metil-aminő] -2-metit-l, 3-propándiol. Az (I) általános képletű vegyületeket például az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő. 1. Valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Ar, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, vagy megfelelő védőcsoporttal ellátott származékát redukáljuk, és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. Az ilyen típusú kémiai reakciónál alkalmazott reakciókörülmények és reagensek a szakember számára ismertek, és bármilyen reakciókörülményeket és reagenseket alkalmazhatunk. A redukciót célszerűen egy fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddeí, vagy pedig katalitikus hidrogenezéssel végezzük, ahol a katalizátor valamely fém, például palládium vagy platina. Használhatunk természetesen más reagenseket is, amelyek redukcióra alkalmasak és például a következő kézikönyvben szerepelnek: J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, 819—820. oldal, McGraw-Hill, New York, 1977. A redukció előnyösen a (II) általános képletű vegyület oldatával végezzük, amely közömbös oldószerrel vagy oldószereleggyel készülhet, ahol az oldószerek összeférhetők a redukálószerrel. A redukciót nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 0—80°C között, célszerűen szobahőmérsékleten vitelezzük ki. Lítium-alumínium-hidrid és hasonló reagensek használata esetén alkalmas oldószerek az éterek (például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy dimetoxi-etán), adott esetben további oldószerként alkalmazott szénhidrogén, például toluol, benzol vagy hexán jelenlétében. Nátrium-ciano-bórhidrid és hasonló reagensek használatakor alkalmas oldószerek a 5 4 nátrium-bór-hidridre megadottak, és a redukciót előnyösen valamely sav, például ecetsav jelenlétében végezzük, célszerűen jégecetben [lásd például R. Hutchins és munkatársai, Organic Preparations and Procedures International,'ll, 201 (1979)]. Nátrium-bór-hidrid és hasonló reagensek esetén alkalmas oldószerek az alkoholok, például etanol, metanol vagy izopropanol, adott esetben további oldószerként alkalmazott szénhidrogén, például toluol, benzol vagy hexán, vagy további oldószerként alkalmazott éter, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Katalitikus hidrogénezésnél alkalmas oldószerek az alkoholok, például metanol vagy etanol, adott esetben egy további oldószerként alkalmazott szénhidrogén, például toluol vagy benzol, vagy további oldószerként alkalmazott éter, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán, és valamely sav, például jégecet vagy sósavas etanol jelenlétében. Célszerűen a (II) általános képletű vegyületek védőcsoporttal ellátott származékait alkalmazzuk abban az esetben, ha a redukálószer lítium-alumínium-hidrid. Előnyös védőcsoportok azok, amelyek összeférhetők a redukálószerrel és könnyen eltávojíthatók roncsolásmentes körülmények között. Ilyen védőcsoportokat tartalmazó származékok például a benzil-, tetrahidropiranil- vagy izopropilidén-éterek. Gyakran előnyös, ha a(II) általános képletű vegyületet nem különítjük el, hanem egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk, és az így képződő (II) általános képletű vegyületet in situ redukáljuk. A (III) és (IV) általános képletű vegyület reakcióját önmagukban ismert reakciókörülmények és reagensek alkalmazásával végezzük, például egy sav, így szulfonsav, mint p-toluol-szulfonsav jelenlétében, alkalmas közömbös oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például toluolban, miközben azeotropos desztillációval eltávolítjuk a vizet, .majd a redukálószerrel végezzük el a reagáltatást alkalmas oldószerben, célszerűen etanolban vagy metanolban. Ügy is eljárhatunk, hogy az alkalmas oldószerekben egyensúlyi körülmények között képződő (II) általános képletű vegyületet in situ redukáljuk alkalmas redukálószerrel, előnyösen nátrium-ciano-bór-hidriddel. A (III) általános képletű vegyületet védett aldehid, például acetál alakjában is alkalmazhatjuk, amelyből az aldehid a reakciókörülmények között szabadul fel. A (III) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő policiklusos aromás szénhidrogént formilezőszerrel reagáltatjuk. A formilezőszert előállíthatjuk például ón-tetraklorid és diklór-metoxi-metán 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
