197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 hosszai melegítettük, majd 1 ml vizet adtunk hozzá és lehűtöttük. A képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítettük és vízzel mostuk, majd előbb tetrahidrofurán és toluol 1:1 tf.-arányú elegyéből kétszer, azután tetrahidrofuránból ugyancsak kétszer átkristályosítottuk. Szárítás után 3,3 g krizén-6-karbonsavat kaptunk, amely 305°C felett olvad. B. 6-Krizenoil-klorid Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezetö csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 3,30 g (13 mmól) fenti módon előállított krizén-6-karbonsavat és 100 ml gzulfonil-kloridot. Az elegyet lassan forrásig melegítettük, majd 2 óra hosszat forraltuk vissza folyatás közben, végül a szulfonil-klorid feleslegét elpárologtattuk. A kapott nyers szilárd terméket elkülönítettük, 200 ml toluolban szuszpendáltuk, az oldott szert elpárologtattuk és ezt a műveletet újabb 200 ml toluollal megismételtük. 3,5 g nyers cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő műveletben. C. N- [2-( 1,3-Dihidroxi-2-metil )-propil] -krizén-karboxamid Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 3,50 g (12 mmól) fenti módon előállított 6-krizenoil-kIoridot, 2,53 g (24 mmól) 2-amino-2-metil-l,3-propándiolt (Aldrich) és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyet 4 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, miközben fehér szilárd csapadék képződött. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntöttük, és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük. Ezt a szilárd terméket 700 ml etil-acetátban oldottuk, az oldatot 500—500 ml vízzel háromszor, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal (500—500 ml) kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. A kapott 4,12 g fehér, szilárd nyers terméket 500 ml etil-acetátban oldottuk, az oldatot egy közepes pórusméretű zsugorított üveg szürőtölcséren keresztül leszűrtük és a szűrletet 200 ml térfogatra bepároltuk. A kapott oldatot forrásig melegítettük, majd forrón 400 ml hexánnal hígítottuk. A lehűlés közben kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítettük, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk. A kristályok elkülönítése és vákuum-szárítószekrényben történő’ megszárítása után 2,06 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 47,8%-a) kaptunk; op.: 170—171°C. D. 2-[(6-Krizenil-metil)-amino] -2-metil-1,3--propándiol-metánszulfonát Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt gömblombikba bemértünk 1,0 g (2,8 mmól) fenti módon előállított N- [2-(1,3-dihidroxi-2-metil)-propil]-krizén-karboxamidot és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Ezután több rész47 letben beadagoltunk 0,53 g (14 mmól) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegy hirtelen sötétbarnára színeződött, gázfejlődés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át kevertük, majd 14 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, azután 10 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldat és ezt követően 50 ml víz hozzáadásával hirtelen lehűtöttük. A lehűlt reakcióelegyet 200—200 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk, az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, 200 ml vízzel egyszer, majd 200—200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítottuk és leszűrtük. A kapott nyersbőr-színű szilárd terméket 25 ml abszolút etanol és 0,5 ml metánszulfonsav elegyében oldottuk, az oldatot melegítettük, majd leszűrtük. A szürletet hexánnal 500 ml térfogatra, a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítettük, majd etanol és dietil-éter vízmentes eiegyéből kétszer átkristályosítottuk. 0,21 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 16,9%a) kaptunk; op.: 227—228°C (bomlik). 80. példa Az elkülönített imin előállítása 2- [(3-Fluorantenil-metil)-amino] -2-metil-1,3-propándiol A. 2- [(3-Fluorantenil-metilén)-amino) -2-metil-1,3-propándiol Egy Dean-Stark csapdával, hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt egynyakú gömblombikba bemértünk 9,45 g (0,041 mól) fluorantén-3-karbaldehidet (Cambridge Chemical, Inc.), 4,31 g (0,041 mól) 2-metil-2-amino-l ,3-propándiolt (Aldrich), 8 mg p-toluolszulfonsavat és 400 ml toluolt. Az elegyet 4 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. A kapott tiszta oldat lehűlése után 50 ml hexánt adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át kevertük, majd 0°C-ra hűtöttük, 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten állni hagytuk, a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítettük, 200—200 ml hexánnal háromszor mostuk, majd vákuum-szárítószekrényben 50°C-on éjjelen át szárítottuk. 12,6 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 96,8%-a) kaptunk; op.: 163—165°C. Elemzési adatok: számított: C 79,47%, H 6,03%, N 4,41%; talált: C 79,22%, H 6,12%, N 4,37%. A termék NMR és IR színkép-adatai a 2- (3- fi uorantenil)-4-meti!-4-oxazol idén -metanol ciklikus tautomernek az oldószertől és a koncentrációtól függően változó mennyiségekben való jelenlétét mutatták. A) módszer: az elkülönített imin redukciója nátrium-bór-hidriddel B. 2- [(3-Fluorantenil-metil)-amino] -2-metil-1,3-propándiol • 1,2HC1 Egy hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt egynyakú 48 25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
