197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 38,7 g (0,375 mól) 2-metil-l-nitro-propán (amelyet N.Kornblum, B.Tunbe és H.Ungnade eljárásával állítottuk elő) [J. Am. Chem. Soc., 76, 3029 (1954)], 3,79 g (0,0375 mól) trietil-amin és 50 ml metanol elegyét 76,2 g (0,938 mól) 37%-os vizes formaldehid-oldathoz (gyártó Mallinckrodt) csepegtettük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete nem haladta meg a 30°C-t. 72 óra elteltével az oldatot vákuumban betöményítettük, és a maradékot 250 ml vízben oldottuk. Az oldatot folyamatosan extraháltuk 1 órán át 1 liter diklór-metánnal. A diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. 53,3 g (87%) 2-izopropil-2-nitro-l,3-propándiolt kaptunk viaszos, fehér szilárd anyag alakjában, op. 62—72°C. Irodalmi op. 87—88°C [B.M.Vanderbilt és H.B.Hass, Ind. Eng. Chem., 32, ,34 (1940)]. Ezzel az eljárással nem jutottunk a kívánt vegyülethez. 2-Amino-2-izopropil-l,3-propándiol-acetát Az AM. példában ismertetett módszerrel 2-izopropil-2-nitro-1,3-propándiolból 98% -os termeléssel kaptunk 2-amino-2-izopropii-l,3- -propándiol-acetátot, op. 155—155,5°C [H.S. Broadbent és munkatársai a J. Heterocyclic Chem., 13, 337 (1975) közleményükben ismertetik ennek a vegyületnek a szabad bázis alakjában történő szintézisét, op. 70—72°C]. AE. példa N-Benzilidén-L-alanin-etil-észter G. Stork és munkatársai általános eljárása [J. Org. Chem., 41, 249 (1976)] szerint állítottunk elő N-benzilidén-L-alanin-etil-észtert, fp. 98—100°C/0,4 Hgmm. Irodalmi fp. 100°C/0,3 Hgmm [A. Calcayai és munkatársai, Synthesis, 1981, 445]. 2-(2-Jód-etoxi)-tetrahidro-2H-pirán 59,0 g (0,7 mól) frissen desztillált dihidropiránt (gyártó: Aldrich) csepegtettünk 98 g (0,57 mól) jód-etanol (gyártó: Aldrich), 1 liter dietil-éter és 0,1 g p-toluol-szulfonsav (gyártó: Eastman) elegyéhez hűtés közben. Az oldatot ezután 1 órán át kevertük 5°C-on. 5 g szilárd kálium-karbonátot (gyártó: Mallinckrodt) adtunk a reakcióelegyhez, és a kapott szuszpenziót további 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrtük, és a szilárd anyagot 1 liter dietil-éterrel mostuk. A szerves oldatokat egyesítettük és forgó bepárló segítségével bepároltuk (1%-os vizes trietil-aminnal mosott lombikban). A kapott 100 g (68,9%) nyers 2-(2-jód-etoxi)-tetrahidro-2H-piránt további tisztítás nélkül használtuk fel. 25 2-(Benzilidén-amino)-2-metil-4-(tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-vajsav-etil-észter Lítium-diizopropiI-amid-oldatot állítottunk elő oly módon, hogy 228 ml (0,365 mól) 1,6 m hexános n-butil-lítium-oldatot (gyártó: Aldrich) hozzácsepegtettünk 51,6 g 14 (0,51 mól) diizopropil-amin (gyártó: Aidrich), 700 ml vízmentes tetrahidrofurán és 40 ml vízmentes hexametilén-foszforsav-triamid (gyártó: Aldrich) elegyéhez 30—40°C- on. Az oldatot ezután —70°C-ra hűtöttük, és 74,9 g (0,365 mól) N-benzilidén-L-alanin-etil-észter oldatát csepegtettük hozzá, és hagytuk, hogy a reakcióelegy néhány perc alatt —20°C-ra melegedjen fel. A kapott vörös oldatot ezután —70°C-ra hütöttük, és 98,1 g (0,383 mól) 2- (2-jód-etoxi)-tetrahidro-2H-piránt adtunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen —65°C fölé. Hagytuk, hogy az oldat lassan szobahőmérsékletre melegedjen, és 14 órán át kevertük. Az oldat térfogatát 300 ml-re csökkentettük oly módon, hogy száraz nitrogénáramot alkalmaztunk az utolsó néhány óra alatt. Ezáltal megkönnyítettük az elegy végső feldolgozását. A reakciót 800 ml telített nátrium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, és 800 ml dietil-éterrel hígítottuk az elegyet. A dietil-étert eltávolítottuk, és a vizes fázist 500 ml hexánnal extraháltuk. Az éteres és hexános fázisokat egyesítettük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldatot szűrtük, és az oldószert 'epároltuk. Ilyen módon 124 g vörösszínű, nyers olaj maradt vissza. Az olajat 1%-os vizes trietil-amin-oldattal mosott üvegedényben desztilláltuk 210°C fürdőhőmérséklet és 400 Pa vákuum alkalmazásával, és így 95 g 2- (benzilidén-amino) -2-metil-4- (tetrahidro- 2H-pirán-2-il-oxi) -vajsav-etil-észtert kaptunk, amely vpc alapján homogén volt, és az MMR- és tömegspektruma megfelelt a feltételezett szerkezetnek. A terméket nitrogén alatt hűtőszekrényben tároltuk, és további tisztítás nélkül használtuk fel. 2-( Benzil idén-amino) -2-metil-4- (tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-vajsav-etil-észter 100,0 g (0,3 mól) 2-(benzilidén-amino)-2- metil-4- (tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi) -vajsav-etil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lassan hozzáadtuk 1 liter vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált 22,77 g (0,6 mól) lítium-alumínium-hidridhez (gyártó: Alfa-Ventron) gyors keverés közben, olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehütöttük, és egymás után 23 ml vizet, 23 ml 15 n nátriumhidroxid-oldatot és 45 ml vizet adtunk hozzá. A szilárd anyagot szűrtük, és 200 ml tetrahidrofuránnal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és forgó bepárló segítségével bepároltuk. Így 81,1 g (92,0%) 2- (benzilidén-amino ) -2-metil-4- (tetrahidro-2H-pirán-2-iI-oxi)-vajsav-etil-észtert kaptunk sűrű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 2-( Benzil-amino)-2-metil-l ,4-bután-diol 80,1 g (0,273 mól) nyers 2-(benzilidénamino) -2-metil-4- (tetrahidro-2H-pirán-2-il-26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
