197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
197871 39. példa Az 5- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fenoxi)-1,1-dimetil-pentil]-tetrazolt az alábbiak szerint állítjuk elő: 200 ml ammóniához katalitikus mennyiségű vas (III) - klóridőt, majd 1,84 g (80 mmól) fémnátriumot adunk. 3,64 ml izobutiro-nitril 50 ml éterben készült elegyét 2 perces időtartam alatt, cseppenként adjuk az ammóniás oldathoz. 5 perccel az izobutiro-nitril hozzáadása után 3,16 g (40 mmól) 4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil-bromid 50 ml éterben készült oldatát adjuk az ammóniás oldathoz 2 perces időtartam alatt. A reakcióelegyet 16 órán keresztül kevertetjük, mely idő alatt az ammónia elpárolog. A kapott terméket etil-acetát és híg sósav között oszlatjuk meg. Az etil-acetátos fázist elválasztva, az oldószert elpároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk 5,6 g 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil - -fenoxi) -1,1 -dimetil-hexilnítriIt nyerve. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Analízis: a C|9H27N03 képlet alapján: számított: C: 71,89; H: 8,57; N: 4,41%; mért: C: 72,14; H: 8,61; N: 4,19%. 2,5 g fenti nitril-köztiterméket a 8. példában leírt eljárás szerint tetrazollá alakítjuk, 0,2 g 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -1,1 -dimetil-pentil] -tetrazolt nyerve. Op.: 112—115°C. Analízis: a C|9H28N403 képlet alapján: számított: C: 63,31; H: 7,83; N: 15,54%; mért: C: 63,33; H: 8,08; N: 15,75%. 40. példa A 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -heptánsav előállításához a 15. példában leírtak alapján etil-6-oxo-heptanoátot alakítunk etil-6-bróm-heptanoáttá. 4,74 g etil-6- -bróm-heptanoátot és 3,88 g 2,4-dihidroxi-3- -propil-acetofenont reagáltatunk egymással,, majd a szokásos módon hidrolizálunk, 300 mg 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -heptánsavat nyerve olaj formájában. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Analízis: a C,gH2605 képlet alapján: számított: C: 67,06; H: 8,13%; mért: C: 66,03; H: 7,76%. 41. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -heptánsav előállításához a 40. példában leírtak alapján 4,74 g etil-6-bróm-heptanoátot reagáltatunk 3,04 g 2,4-dihidroxi-acetofenonnal, a kapott terméket hidrolizálva, nyerjük a kívánt vegyületet. Op.: 116—118°C. Analízis: a C|5H20O5 képlet alapján: számított: C: 64,27; H: 7,19%; mért: C: 64,15; H: 7,38%. 42. példa Az 5- [4- (4-benzoil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil]-tetrazol előállításához először 7,68 g 2,4-dihidroxi - 3 - propil - benzofenont 4,86 g 5-bróm-valero-nitrilIel reagáltatunk a 21. példában leírt eljárás alapján. A reakcióban 8,2 g nítril-köztitermékhez jutunk, amit a 8. példában leírtak alapján tetrazollá ala17 10 kítunk, 1,2 g 5-[4-(4-berizoil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil]-tetrazolt nyerve. Op.: 114— 115°C. Analízis: a C21H24N403 képlet alapján: számított: C: 66,30; H: 6.36%; mért: C: 66,15; H: 6,36%. 43. példa A metil-6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2,2-dimetil-hexanoát előállítását az alábbiak szerint végezzük. 5.0 g száraz diizopropil-aminnak 60 ml száraz tetrahidrofuránban készített és —70°C -ra lehűtött oldatához 32,6 ml 1,5 M n-butil-'ítium oldatot adunk cseppenként egy fecskendőből. Az n-butil-lítium oldatot hexánban készítjük. 20 perces, —70°C hőmérsékleten történő kevertetés után 6,0 g metil-izobutirátot adunk a reakcióelegvhez, és további 40 percig kevertetjük —7()°C hőmérsékleten. Ezt követően kis térfogatú tetrahidrofuránban 15,76 g 1,4-dibróm-butánt adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét három óra alatt lassan szobahőmérsékletre emeljük. A reakc ót 2,5 ml metanol hozzáadásával leállítjuk. 50 ml metilén-kloridot, majd 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk az oldathoz. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel, egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, 14 g halványsárga folyadékot nyerve, ami az NMR és IR spektrumok alapján met il-6-bróm-2,2-dimetil-hexanoát. A 15. példában leírt eljárást követve 2,5 g metil-6-bróm-2,2-dimetil-hexanoátot, 1,46 g kálium-karbonátot, katalitikus mennyiségű káliam-jodidot és 2,14 g 2,4-dihidroxi-3-propil-ncetofenont reagáltatunk, 2,96 g metil-6- (4- -f cet il-3-hid roxi-2-propil-fenoxi) -2,2-dimetil-Iiexanoátot kapva barna olajként. A terméket az IR és NMR spektrumok alapján azonosítjuk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). 44. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2,2 -dimetil-hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük. 1.1 g metil-6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2,2-dimetil-hexanoát és 2,6 g lítium-jodid 50 ml kollidinben készült oldatát 100°C hőmérsékleten tartjuk nitrogén alatt, 46 órán keresztül. A reakcióelegyet jégre öntjük, és az oldatot sósavval megsavagyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist háromszor 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd híg sósavval, vízzel és tömény nátrium-klórid oldattal mossuk. Szárazra párolva az éteres oldatot, 1,03 g 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -2,2-dimetil-hexánsavat kapunk, amit NMR spektrummal azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+ = 336. 45. példa A metil-6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -2,2-dimetil-hexanát előállításához a 43. példában 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
