197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
197871 ismertetett eljárás szerint 2,5 g metil-6-bróm-2,2-dimetil-hexanoátot, 1,46 g kálium-karbonátot, katalitikus mennyiségű kálium-jodidot és 1,67 g 2,4-dihidroxi-acetofenont reagáltatunk 125 ml acetonban, 2,3 g kívánt terméket nyerve olajos formában. A terméket NMR spektrum alapján azonosítjuk. (NMR adatokat I. a kiegészítő táblázatban). M+ = = 308. 46. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -2,2-dimetil-hexánsav előállításához 1,0 g metil-6-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-2,2-dimetil - hexanoátot hidrolizálunk a 44. példában leírtak szerint, 0,86 g kívánt terméket nyerve, amit NMR spektrum alapján azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+ = 294. 47. példa A 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-nonánsavat a 15. példa eljárása szerint állítjuk elő, 1,18 g metil-6-bróm-nonanoátot és 0,91 g 2.4- dihidroxi-3-propil-acetofenont reá gáltatva egymással 0,65 g kálium-karbonát jelenlétében, 40 ml acetonban. Az észter köztitermék hidrolízisét nátrium-hidroxid vizes-etanolos oldatával végezzük, hozzájutva a 6- (4-acetíl-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-nonánsavhoz, amit NMR spektrum alapján azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+= = 350. 48. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -nonánsav előállításához a 47. példa eljárását követve 1,13 g metil- (6-bróm-nonanoát)-ot és 1,31 g 2.4- dihidroxi-acetofenont reagáltatunk 50 ml metil-etil-ketonban. A metilészter köztitermék hidrolízisével 0,3 g kívánt végtermékhez jutunk, amit IR és NMR spektrum alapján azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+ = 308. 49—50. példa Az 5- (1H) - [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil] - 1-tetrazolil-ecetsav és az 5- - (2H) - [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -pentil]-2-tetrazolil-ecetsav előállítását az alábbiak szerint végezzük. 3,32 g 5- [5- (4-acetiI-3-hídroxi-2-propiI-fenoxi)-pentil]-tetrazol, 1,38 g kálium-karbonát, 0,5 g kálium-jodid és 1,67 g etil- (bróm-acetát) 100 ml metil-etil-ketonban készült oldatát 24 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert elpároljuk és a maradékot 250 tnl etil-acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer 200ml telített kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A leggyorsabban eluáló anyagból 18 g-ot nyerünk, ez a 2-szubsztituált tetrazol etilészter. A lassabban eluálódó anyagból 1,0 g-hoz jutunk, ami az 1 -szubsztituált izomer etilésztere. Az egyes észter izomereket külön-külön hidrolizáljuk a 15. példában leírtak szerint, a következő termékekhez jutva. 19 600 mg 5-(lH)-[5-(4-acetiI-3-hidroxí-2- -propi 1-fenoxi) - pentil] -1-tetrazolil-ecetsav. Op.: 148— 149C’C. Analízis: a C|9H25N405 képlet alapján: számított: C: 58,45; H: 6,71; N: 14,35%; mért: C: 58,22; H: 7,00; 14,14%. 500 mg 5-(2H) - [5-(4-acetil-3-hidroxi-2- - propi 1-fenoxi) - pentil] -2-tetrazolil-ecetsav. Op.: 99—100°C. Analízis: a C19H26N405 képlet alapján: számított: C: 58,45; H: 6,71; N: 14,35%; mért: C: 58,18; H: 6,74; N: 14,13%. 51. példa Az 1 -metil-5- (1H) - [5- (4-aceti 1 -3-hidroxi-2 -propil-fenoxi)-pentil]-tetrazol előállítását az alábbiak szerint végezzük. 5 g 5- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil] -tetrazol, 3 g kálium-karbonát és 24 g metil-jodid 250 ml metil-etil-ketonban készült oldatát egy éjszakán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet híg sósavval kezeljük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, 2% etanolt ta'talmazó metilén-kloriddal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, olajos terméket nyerünk. Etil-acetát/hexán elegybő1 kristályosítva 1,5 g 1 -rnetil-S-(1H) - [5- (4- -ac etil-3-hid roxi-2-propil-fenoxi) - pentil] - tét - razolt kapunk. Op.: 72—75°C. Analízis: a ClgH26N403 képlet alapján: számított: C: 62,41; H: 7,57; N: 16,17%; mért: C: 62,14; H: 7,40; N: 15,91%. 52. példa Az 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsav alternatív előállítási eljárása a következő: 15,0 g 5- (4-acetiI-3-hidroxi-2-propi 1 -fenoxi) -pentánnitrilt hat órán keresztül refluxálunk 300 ml 2 butanol és 40 ml 25%-os nátrium-hidroxid oldat elegyében. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éter és híg nátrium-hidroxid oldat között oszlatjuk meg. A vizes fázist elválasztjuk és savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extr.rktumot nátrium-szulfáítal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexánban szétdörzsöljük és szűrjük, 11 g 5- (4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentánsavat kapva. Op.: 99— 100°C. 53. példa Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -pentonoát előállítását az alábbiak szerint végezzük. H g 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -pentánsavat 200 ml abszolút etanolban oldunk Kevertetés mellett 1 ml kénsavat adunk az oldathoz és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a maradékot etil - ace.t á t és híg kálium-karbonát oldat közt megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztva szárítjuk és bepároljuk. 9,9 g 5- (4 - a ce t i 1 - 3- h i d r ox i - 2 - -propil-fenoxi)-pentanoátot kapunk. M+ =322 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
