197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
197871 16. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -6- (4-benzil-fenil)-hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük. A 15. példában leírt eljárás szerint 3,75 g etil-6- (4-benzil-fenil) - 6-bróm-hexanoátot reagáltatunk 1,94 g 2,4-dihidroxi-acetofenonnal a kívánt etil-hexanoát előállítása céljából, majd a köztiterméket hidrolizálva 0,95 g 6- (4-acetil-3-hidroxí-fenoxi) -6- (4-benzil-fenil) -hexánsavat kapunk olajos végtermékként. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Analízis: a C27H2805 képlet alapján: számított: C: 74,98; H: 6,53%; mért: C: 74,75; H: 6,72%. 17. példa A 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi) - -6-(4-bifenil)-hexánsavat a 15. példában leírtak alapján állítjuk elő olajos végterméket nyerve. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Analízis: a C29H3205 képlet alapján: számított: C: 75,63; H: 7,00%; mért: C: 75,39; H: 7,17%. 18. példa A 6-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -6- (4-bifenil)-hexánsavat a 17. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-dihidroxi-acetofenont használva a 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon helyett. Op.: 66—68°C. Analízis: a C26H 3605 képlet alapján: számított: C: 74,62; H: 6,26%; mért: C: 74,82; H: 6,21%. 19. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -6- -fenil-hexánsavat a 15. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő benzolt használva a diíenil-metán helyett, olajos végterméket nyerve. Analízis: a C23H2805 képlet alapján: számított: C: 71,85; H: 7,34%; mért: C: 71,59; H: 7,25%. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). 20. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -6-fenil-hexánsavat a 19. példa eljárása alapján állítjuk elő 2,4-dihidroxi-acetofenont használva a 2,4-dihid roxi-3-propil-acetofenon helyett. Op.: 91—93°C. Analízis: a C20H22O5 képlet alapján: számított: C: 70,16; H: 6,48%; mért: C: 70,00; H: 6,32%. 21. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexánnitril előállításához 44,4 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 42,2 g 6-klór-kapronitril, 33,2 g kálium-karbonát és 4,0 g kálium-jodid 1 liter metil-etil-ketonban készült oldatát refluxáljuk 3 napon keresztül. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 0—30% etil-acetál grádienst használva hexánban. 53,6 g 6- (4-acetiI-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexán-nitrilt nyerünk olajos formában. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). 13 8 Analízis: A CI7H23N03 képlet alapján: számított: C: 70,56; H: 8,01; N: 4,84%; mért: C: 70,34; H: 8,22; N: 5,13%. 22. példa Az 5- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil] -tetrazol előállítását a 8. példában leírt eljárás szerint végezzük 19,95 g 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexánnitril átalakításával, 12,7 g kívánt terméket nyerve. Op.: 95—96°C. Analízis: a C17H24N403 képlet alapján: számított: C: 61,43; H: 7,28; N: 16,86%; mért: C: 61,34; H: 7,08; N: 16,72%. 23. példa Az 5- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fen oxi)-propil]-tetrazol előállításához a megfelelő nitril-köztiterméket a 21. példában leírtak alapján készítjük el, 50,0 g (257 mmól) 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 29,27 g (282 mmól) 4-klór-butironitril, 38,97 g (282 mmól) kálium-karbonát és 4 g kálium-karbonát és 4 g kálium-jodid 800 ml metil-etil-ketonban készült oldatának felhasználásával, így 57,58 g rózsaszínű, félkristályos szilárd anyag formájában jutunk a nitril-köztitermékhez, melyből 20 g-ot alakítunk át tetrazollá a szokásos módon, 6,9 g kívánt végterméket nyerve. Op.: 143—145°C. Analízis: a Cl5H20N4O3 képlet alapján: számított: C: 59,20; H: 6,62; N: 18,41%; mért: C: 58,96; H: 6,48; N: 18,49%. 24. példa A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük. A 6-bróm-hexánsav benzhidrilészterét in situ állítjuk elő 14,6 g (80 mmól) 6-bróm-hexánsav és 17,0 g (88 mmól) difenil-diazo-metán 200 ml metilén-kloridban történő reagáltatásával katalitikus mennyiségű bór-trifluorid-éterát jelenlétében. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat 300 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 15,5 g (80 mmól) 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenont, 11,0 g (80 mmól) kálium-karbonátot és 2 g kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül refluxáljuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajos maradékot 200 ml efil-acetátban oldjuk, és kb. 50 ml hexánt adunk hozzá. Ezt az oldatot háromszor 250 ml híg kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket nagynyomású !:olyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, hexánban készül 0—20%-os etil-acetát grádienssel eluálva. A hexán-etil-acetát elegyből történő kikristályosítás után 24,9 g difenil-metil-6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexanoátot kapunk. 20 g benzhidrilésztert hidrolizálunk, 150 ml hangyasavas és 10 ml trietil-szilán elegyében kevertetve 2 napon keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítiuk és a be-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
