197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav, stb., valamint nem toxikus szerves savak, például alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált nyiltláncú, telített karbonsavak, nyíltláncú, telített hidroxi-karbonsavak és hidroxi-dikarbonsavak, aromás savak, aromás és alifás szulfonsavak, stb. sói lehetnek. Ilyen gyógyászati szempontból alkalmazható sók tehát a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitek, hidrogén-szulfitek, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprinsav sói, heptánsav-sói, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, parafasav sói, szebacinsav sói, fumarátok, maleátok, mandelátok, acetilén-dikarbonsav sói, hexin-1,6- -dikarbonsav sói, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, ß-hidroxi-butirdtok, glikolátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-1-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok stb. A szervetlen savak sói, különösen a hidrokloridok és hidrobromidok előnyösek. Amennyiben az (I) általános képletben R3 jelentése nem hidrogénatom, és/vagy az R5 és az R6 jelentése nem azonos, sztereoizomerek jönnek létre. A találmány nem korlátozódik egyik sztereoizomerre sem, hanem kiterjed az I általános képletű vegyületek valamennyi izomerjére és racemátjára. A találmányban szereplő vegyületeket a (IV) általános képletű — ahol az R1 és R2 jelentése az előzőekben meghatározott — fenolnak és az (V) általános képletű — ahol R3, Rs, R6 és n jelentése az előzőekben megadott, X jelentése egy alkalmas távozó csoport, például halogénatom vagy szulfonsav észtercsoport és R1 ° jelentése hidroxilcsoport, védett karboxilcsoport, például -COO-C,.4-aI- kil vagy benzhidrilészter, vagy cianidcsoport vagy tiocianátcsoport — vegyületnek a reakciójával állíthatjuk elő. A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket rendszerint ekvimoláris mennyiségekben reagáltatjuk egymással, de a reakció az ettől eltérő aránynál is lejátszódik. Legkedvezőbb, ha a reakciót nem-reaktív oldószerben, például egy ketonban — elsősorban acetonban vagy metil-etil-ketonban — végezzük bázis, előnyösen alkálifém-hidroxid vagy karbonát — elsősorban kálium-karbonát- jelenlétében. Különösen az esetben, ha X jelentése klóratom, kálium-jodid vagy nátrium-jodid katalizátorokat adhatunk a reakciókeverékhez, hogy a reakciót meggyorsítsuk. A reakciót lejátszhatjuk szobahőmérsékleten, de előnyösebb, ha a reakcióelegy forráspontján végezzük. 3 Abban az esetben, ha R10 jelentése cianidcsoport, ez a köztitermék az I általános képletü egyéb származékokká a következő eljárások szerint alakítható át. Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése — COOH csoport, köztitermék cianoszármazék hidrolízisével nyerjük. Ezt általában úgy végezzük, hogy a cianoszármazékot valamilyen vizes alkoholban melegítjük bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében. Alternatív megoldásként, a karbonsav származékokat ((I) általános képletben R4 jelentése -COOH csoport) a megfelelő észterek hidrolízisével állíthatjuk elő. Ez történhet vizes hidrolízissel, ahogy azt a fentiekben leírtuk, vagy különösen a difenil-metilészter (benzhidrilészter) esetében, olyan ismert módszer szerint, mint amilyen a hangyasavas és trietil-szilános kezelés, amit egy vizes feldolgozás, savas hidrolízis, anizolban történő trifluor-ecetsavas kezelés vagy katalitikus hidrogénezés követ. A kívánt benzhidril-észter kiindulási anyagot ((V) általános képlet, ahol R10 jelentése benzhidril észtercsoport) a megfelelő karbonsavakból ((V) általános képlet, ahol R10 jelentése -COOH csoport) állítjuk elő az általában szokásos módon, például a karbonsavnak difenil-diazo-metánnal való reagáltatásával metilén-kloridban, vagy a karbonsavnak benzhidrollal és egy ásványi savval való melegítésével alkalmas oldószerben, például toluolban, a víznek azeotrópként történő eltávolítása közben. A sók a szokásos modor, a megfelelő savaknak (R4 jelentése -COOH csoport) és a megfelelő bázisoknak a reakciójával állíthatók elő. Az amidszármazékokat (R4 jelentése -CONR8R9 vagy -CONHOH) a megfelelő észter közvetlen aminolízisével készíthetjük, vagy a megfelelő karbonsavból az általában szokásos eljárásokat alkalmazva, például savkloriddá átalakítva, azt megfelelő aminnal reagáltatjuk vagy a megfelelő amin jelenlétében a savat például 1,1 ’-karbonil-díimidazollal reagáltatjuk. Bármelyik esetben az észtert vagy a savat a (VI) általános képletű — ahol R8 és R9 jelentése a fentiekben már meghatározott — aminnal vagy hidroxilaminnal reagáltatjuk, ez utóbbi esetben hidroxámsavszármazékot nyerve. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése 5-tetrazolil-csoport (azaz R jelentése hidrogénatom), úgy állítjuk elő, hegy a cianid köztiterméket alkálifém-aziddal, anmónium-kloriddal és (tetszőlegesen) lítiun-kloriddal reagáltatjuk magas forráspontú oldószerben, például N,N-dimetil-formamidben, előnyösen 60°C, és a reakcióelegy refluxálási hőmérséklete közti tartományban. Az (I) általános képletű tio-tetrazol vegyületeket a tiocianát intermedierekből készítjük hasonló módon. 4 197871 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
