197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
Alternatív eljárásként az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (IV) általános képletű fenolok és a (VII) általános képletű — ahol R3, R5, R6 és n jelentése az előzőekben meghatározott, az X és X’ jelentése azonos vagy különböző távozó csoport, például halogénatom vagy szulfonsav észtercsoport — vegyületek reakciójával. A reakció eredményeként a (VIII) általános képletű — anol az R1, R2, R3, R5, R°, n és X’ jelentése az előzőekben meghatározott — vegyületeket nyerjük. Ha a (VII) általános képletű vegyületben az R3, R5 és R6 szubsztituensek jelentése olyan, hogy szimmetrikusan szubsztituált dihalo-alkánt eredményeznek, az X és X’ távozó csoport jelentése lehet azonos vagy különböző, minthogy a (IV) általános képletű fenolo 11 a 1 való reakciója ugyanazt a (VIII) általános képletű terméket eredményezi, függetlenül attól, hogy a molekula melyik „vége" reagál. Ha azonban a (VII) általános képletű alkán nem szimmetrikusan szubsztituált, az X-nek az X’-nél jobb távozó csoportnak kell lennie, hogy a kívánt (VII) általános képletű termék keletkezzen. Amennyiben a (VII) általános képletű vegyületben az X’ a jobb távozó csoport, a (VII) vegyületet átalakíthatjuk egy (V) általános képletű vegyületté (például a (VII) vegyületet alkálifém -cianiddal reagáltatva, hogy az (V) általános képletű vegyületet nyerjük, ahol R10 jelentése -CN csoport), amit a (IV) általános képletű fenollal reagáltathatunk az előzőekben leírtak szerint. A (VIII) általános képletű vegyületeket a következő módon alakíthatjuk át a találmány célvegyületeivé. Ha a (VIII) általános képletű vegyületeket alkálifém-cianiddad, például nátrium-cianiddal, melegítjük magas forráspontú, nem-reaktív oldószerekben, például N,N-dimetil-formamidban magas hőmérsékleten (50°C és a reakcióelegy refluxálási hőmérséklete közti tartományban), a megfelelő ciano-vegyületeket kapjuk,mely köztitermékeket savakká,észterekké vagy tetrazolszármazékokká alakítjuk tovább az előzőekben leírtak szerint. Hasonlóképpen juthatunk a találmányban szereplő tiotetrazol vegyületekhez, a (VIII) általános képletű vegyületeket a 1 ká 1 i fém-t iocia n átt a 1 reagáltatva az ismertetett módon. A kapott tiocianato-vegyületeket, mint köztitermékeket tiotetrazolokká alakítjuk tovább a szokásos módon. Az izotiokarbamid és tiotetrazol vegyületeket a VIII általános képletű köztitermékekből állíthatjuk elő, tioureával, illetve 5-merkapto-tetrazollal reagáltatva azokat. A reakciót mindegyik esetben a két reaktáns nem-reaktív oldószerben történő két-három napos kevertetésével végezzük, előnyösen szobahőmérséklet, és a refluxálási hőmérséklet közti tartományban. A tioureás reakciónál előnyösen etanolt használunk oldószerként, és a terméket általában az izotíoureaszármazék közvetlenül keletkező hidrohalogenid sójaként különítjük el. Az 5-merkapto-tetra-5 1 zolos reakciónál előnyösen dimetil-formamidot használunk oldószerként és a reakcióelegyhez előnyösen savmegkötő anyagot, például alkálifém-karbonátot adunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, különösen, ahol R5 és/vagy R° jelentése nem hidrogénatom, a (VIII’) általános képletű — ahol R1, R2, R3, X’ és n jelentése az előzőekben meghatározott — vegyület és a (IX) általános képletű — ahol R5 és R6 jelentése az előzőekben meghatározott, R10 jelentése cianidcsoport (—CN) vagy karbonsav-észter-csoport — alkán reakciójával állíthatjuk elő. A reakció eredményeként keletkező (I”) általános képletű vegyületet aztán a találmány célvegyületeivé alakítjuk az előzőekben leírt eljárások szerint. A (VIII’) és (IX) általános képletű vegyületek reakciójának végrehajtásakor először a (IX) vegyület anionját képezzük oly módon, hogy a (IX) vegyület erős bázissal — például folyékony ammóniában oldott fémnátriummal — kezeljük katalitikus mennyiségű vas (III)-klorid, nátrium-hidrid vagy diizopropil-lítium-amid jelenlétében tetrahidro-furánban, dimetil-formamidban vagy hasonló más oldószerben. Az így képzett aniont a (VIII’) általános képletű — ahol X’ jelentése előnyösen brómatom — köztitermékkel reagáltatjuk, az 1” általános képletű vegyülethez jutva. Alternatív eljárásként az (I”) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy a (IX) általános képletű vegyület anionját a (VII’) általános képletű — ahol n, R3, X é§ X’ jelentése az előzőekben meghatározott és, amennyiben a (VIP) vegyület aszimmetrikus, az X’ reaktívabb távozó csoport, mint a X, jelentése előnyösen brómatom — vegyülettel reagáltatjuk a (V’) általános képletű köztitermék előállítása céljából, amit azután a szokásos módon kondenzáltatunk a (IV) általános képletű fenollal és alakítunk tovább. A szabadalomban szereplő tiotetrazolszármazékokat (ahol p = 0) a megfelelő szulíoxidokká (ahol p=l) alakíthatjuk enyhe oxidáló ágenssel — például hidrogén-peroxidos metanollal vagy vizes alkoholban oldott alkálifém-perjodáttal -oxidálva azokat. A tio- és szulfoxid-vegyületekből a megfelelő szulfon-vegyületeket (ahol p = 2), úgy állítjuk elő, hogy erős oxidálószerekkel — például hidrogénperoxidos ecetsavval vagy metanolban oldott m-klór-perbenzoesavval — oxidáljuk őket. Ahol R jelentése hidrogénatom, a tetrazol és tiotetrazol csoportoknál az 1-H és 2-H tautomerek egyensúlyban vannak. Ahhoz, hrgy olyan vegyületekhez jussunk, ahol R jelentése nem hidrogénatom, az 5-tetrazol és 5-tiotetrazol vegyületeket megfelelő alkil-halogeniddel vagy alkil-halo-acetáttal alkilezzúk, úgy 1-szubsztituált, mint 2-szubsztitnált 5-tetrazol és 5-tiotetrazol vegyületeket nyerve, amiket kromatográfiával vagy kristályosítással választhatunk el egymástól. Azo-6 197871 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
