197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197870 nyomáscsökkentő és koleszterin szintet csökkentő szerekként. A jelen találmány szerinti vegyületek a prosztaciklinhez hasonló hatás-spektrum aktivitást mutatnak. Mégis, a prosztaciklinnel összehasonlítva, amelynél a terápiás hatás értékéből sokat levon a vegyület nagymértékű kémiai instabilitása, a jelen találmány szerinti vegyületek megtartják nagy biológiai aktivitásukat, ugyanakkor lényegesen nagyobb a kémiai stabilitásuk. Előnyös tulajdonságaik alkalmassá teszik ezeket, hogy jó hatású megelőző és/vagy gyógyító szerekként kerüljenek alkalmazásra, különösen érrendszeri rendellenességek és betegségek kezelésére. Számos ilyen vegyület szelektív antitrombotikus hatású; ezek terápiás hatásuk kifejtésekor a vérnyomásra jelentős befolyást nem gyakorolnak. A találmány szerinti vegyületek a gyomorsav kiválasztódást is gátolják. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekkel való kezelés a kardiovaszkuláris rendszerre ható gyógyszerek esetében szokásos módokon történhet. így például orális, parenterális, topíkális vagy más kezelési módot alkalmazhatunk. A kívánt alkalmazási módtól függően a készítmények szilárd, félkemény vagy folyékony alakban, például tabletta, kúp, pirula, kapszula, por, folyadék, szirup stb. alakjában, előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható vívőanyagot vagy bígítószért és valamely (1), (2) vagy (3) általános képletű hatóanyagot és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá adott esetben más gyógyhatású anyagokat, vívőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely gyógyászatilag hatásos mennyiségű (1), (2) és (3) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sóját vagy észterét tartalmazzák vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében. A beadandó hatóanyag mennyisége függ a kezelendő betegtől, az eset súlyosságától, a beadás módjától és a kezelőorvos döntésétől. Mégis, a hatásos napi adag 0,001 —15 mg/kg előnyösen 0,01—3 mg/kg körül lehet. 70 kg-os átlagsúlyú betegre számítva ez a mennyiség napi 0,07—1000 mg-ot, előnyösen 0,7— 210 mg-ot jelent. A találmány szerinti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módszerekkel történhet. A készítmények általában 0,001 — 10 tömegszázalék hatóanyagot és 90—99,999 tömegszázalék vivőanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazhatnak. Szilárd készítményekhez a szokásos, nem toxikus, szilárd vivőanyagok, például gyógy9 6 szerészeti minőségű mantin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinét, talkum, cellulóz, glükóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Végbélkúpok készítéséhez vivőanyagként például polialkilén-glikolokat, így polipropilén-glikolt használhatunk. A folyékony készítményeket például a hatóanyagnak a folyékony vivőanyagban való oldásával, nagy diszpergálásával készíthetjük és kívánt esetben gyógyszerészeti segédanyagokat adhatunk hozzá. Vívőanyagként például víz, sóoldat, vizes dextróz oldat, glicerin, etil-alkohol és hasonlók alkalmazhatók; ily módon oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk. Kívánt esetben a beadandó készítmény kis mennyiségű, nem toxikus kiegészítő anyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pH-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbit-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb. Az ilyen készítmények előállítása önmagában ismert és a szakember számára kézenfekvő módon történhet, például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadásban (1975) leírtak szerint. Parenterális kezelés céljaira általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állítunk elő. Ezek a szokásos módon készülhetnek, oldatok, szuszpenzíók, vagy a beadás előtt oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítható szilárd készítmények alakjában. Vívőanyagként víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etilalkohol és hasonlók alkalmazhatók. Kívánt esetben az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kis mennyiségben nem toxikus adalékanyagokat, például nedvesítő és emulgáló szereket, pH-puffer anyagokat, például nátrium-acetátot, szorbítán-monolaurátot, tríetanol-amin-oleátot és hasonlókat is. Parenterális beadásra újabban a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító implantációs készítményeket alkalmaznak; ezekkel az adagolás állandó szintje tartható fenn, v.ö. például 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A végbélkúpok készítéséhez szokásos kötő- és vívőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket használhatunk. Ilyen kúpokat készíthetünk olyan keverékekből, amelyek0,5—10%,előnyösen 1—2% hatóanyagot tartalmaznak. A találmányt az alábbi köztitermék-előállítási módszerek ismertetésével és példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat ezekre a példákra korlátoznánk. 1. köztitermék-előállitási példa A) 8-endo-klór-8-exo-metil-biciklo [4,2.0] - okt-2-én-7-on és 8-exo-k!ór-8-endo-metil-biciklo[4 2.0) okt-2-én-7-on és hasonló (IIA) illetve (I1B) általános képletű vegyületek előállítása 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
