197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197870 34,0 g ciklohexadién és 39,7 g 2- (klór-propionil)-klorid 300 ml dietil-éterrel készített elegyét nitrogén-áramban visszafolyó hűtő alatt forraljuk, miközben 3 óra alatt 31,5 g trietil-amin 300 ml dietil-éterrel készített elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szürletet nátrium-klorid-oldattal, majd 1 n sósav-oldattal, végül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot desztilláljuk, így 32 g, 8-exo-metil- és 8-endo-metil-izomerekből álló elegyet kapunk. Az izomereket szilikagélen kromatográfiásan elkülönítjük, eluálószerként hexán és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét használjuk. Termékként 22 g 8-exo-klór-8-endo-metii-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-ont és 6,4 g 8-endo-klór-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-ont kapunk. B) Az A) szakasz szerinti eljáráshoz hasonlóan járunk el, de a 2-(klór-propionil)-klorid helyett a megfelelő 2-(klór-alkanoil)-kloridokat alkalmazzuk, így az alábbi (HA), illetve (IIB) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 8-exo-klór-8-endo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2- -én-7-on, 8-endo-klór-8-exo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2- -én -7-on, 8-exo-klór-8-endo-n-propil-biciklo [4.2.0] - okt-2-én -7-on, 8-endo-klór-8-exo-n-propil-biciklo [4.2.0] - okt-2-én-7-on, 8-exo-klór-8-endo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on, 8-endo-klór-8-exo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on. 2. köztitermék-előá 11 ítási példa A) 8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7- -on és hasonló (111B) általános képletű vegyületek előállítása Az 1. köztitermék-előállítási példa szerint készített 40 g 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo[4.2,0] okt-2-én-7-on és 60 g ammónium-klorid 250 ml etanollal készített elegyéhez szobahőmérsékleten részletekben 40 g cink-réz kettős-sót adunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét használjuk. Termékként 25,9 g 8-endometil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-ont kapunk. B) Az A) szakasz szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on helyett a megfelelő (IIB) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, így az alábbi (IIIB) általános képletű vegyületeket kapjuk: 11 8-endo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on, 8-endo-n-propil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7 - -on, 8-endo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on. 3. köztitermék-előállítási példa A) Spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’-(l’,3’-dioxán)] és hasonló (IV) általános képletű vegyületek előállítása A 2. köztitermék-előállítási példa szerinti 680 mg 8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7- -on és 2,1 g 1,2-bisz (trimetil-sziíil-oxi)-etán elegyét nitrogén-áramban —78°C-ra hütjük és négyszer 10 pl-es adagban 40 pl trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 16 óra hosszat —78°C-on keverjük, majd piridin feleslegének hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Ezután a reakcióelegyet vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az oldószert az extraktumból csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen k^omatografáljuk, eluálószerként 5% acetont tartalmazó hexánt használunk. így 800 mg spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2,0] okt-2-én-7,2’-(l’,3’-dioxolán)]-t kapunk. B) Spiro [8-exo-metil-biciklo [4.2,0] okt-2- -én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] előállítása A 3. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerinti eljárással 8-endo-metil-bicikIo[4.2.0] okt-2-én-7-onból indulunk ki, de a reakciót —78°C helyett szobahőmérsékleten végezzük, így spiro [8-exo-metil-biciklo [4.2.0] - okt-2-én-7,2’-(1 ’,3’-dioxolán) ] -t kapunk. C) A 8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on helyett a megfelelő (III) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: spiro [8-endo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2-én - -7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ], spiro[8 [exo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’ - (l’,3’-dioxolán) ], spiro [8-endo-n-propil-biciklo [4.2.0] okt-2- -én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ], spiro [8-exo-n-propil-biciklo [4.2,0] okt-2 - -én-7,2’-(l\3’-dioxolán)], spiro [8-endo-n-butil-biciklo [4,2.0] okt-2- -én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ], spiro [8-exo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ]. 4. köztitermék-előállítási példa (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-endo-metil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (I ’,3’-dioxolán)], (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-endo-metil-tricikio [5.2,0.02’4] non án-8,2’-- (l’,3’-dioxolán)] és hasonló (VI) illetve (VII) általános képletű vegyületek előállítása A 3. köztitermék-előállítási példa szerinti 5 g spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’- (l’,3’-dioxolán)] 40 ml acetonnal és 20 ml vízzel készített oldatához 0°C-on 1 óra alatt 4,76 g N-bróm-acetamidot kapunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ehhez az oldathoz 12,4 g nátrium-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
