197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197870

do-n-propil-biciklo [4,2.0] okt-7-iIidén] - vajsav,

(Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo -n-propil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-5-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexi 1 -prop-l’-inil)-3 - hidroxi - 8 - -endo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -pentánsav,

(Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-n-endo-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav.

2. példa

A) (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2,0] okt-7-i 1 idén] -vajsav és (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav és hasonló (1), (2), illetve (3) általános képletű vegyületek előállítása

a) A 15. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 100 mg (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -2- (3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-r-inil)-3-t-butil-dimetil-szilil-oxi - 7- -hidroxi-7-vinil-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán, 5 pl ecetsav és 0,6 ml trietil-ortoacetát oldatát 120°C-on 20 óra hosszat melegítjük. Ezután a feleslegben lévő reagenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szililkagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Termékként a (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- - [2- (3’-t-butil-dimetil-szilí 1 -oxi-3’-cikíohexi 1 - -prop- l’-inil)-3-t-butil-dimetil-szil il-oxi-8-endo-metil-bicikló [4.2.0] okt-7-ilidén] - vajsav - -etil-észter (E), illetve (Z) izomerjeinek elegyét kapjuk. Hozam: 55%.

b) Az (E) és (Z) izomerek elegyét 1 n kénsav és acetonitril 1:1 arányú elegyében oldunk, majd a kapott oldatot 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 2 ml 0,5 mólos metanolos lítium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 0,5 mólos nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal savanyítjuk és etil-ácetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ecetsav, metanol és diklór-metán 0,2:5,3:94,5 arányú elegyét használjuk. A kapott termék (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-cikíohexil-prop-l’-inil)-3- -hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-il idén]-vajsav (op.: 46—51°C) és (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi - 3’- ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0] okt-7-ilidén]-vajsav, (op.: 43—50°C); hozam: 50%.

29

16

B) A megfelelő (XXXV) általános képletű 8-metil-izomerből kiindulva hasonló eljárás szerint termékként (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3- hidroxi-8-exo-metiI-biciklo[4.2.0] okt-7 - ili - dén]-vajsavat és (E)-(3’S, IS, IS, 3R, 6S)-4- - [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) - 3- hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7 - ili - dén]-vajsavat kapunk.

C) Hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 15. köztitermék-előállítási példa szerint előállított, megfelelő (XXXV), illetve (XXXVI) általános képletű vegyületek alkalmazásával az Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (1), (2), illetve (3) általános képletű vegyületeket állítunk elő tiszta (E) és (Z) izomerek alakjában:

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -4-[2-(3’-hidroxi-3>ciklohexi 1-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8 - etil - bíciklo -[4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil-biciklo-[4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(3’S*, 1S*. 2S*, 3R*, 6S*) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklopentií-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-etil-bicik - lo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(3’S*, IS*, 2S*> 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-etil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(3’S, 1R, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8 - etil - bíciklo -[4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8 - etil - bíciklo -[4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-bicik-10 [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-oiklopentil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-4’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2,0] okt-7-ilidén [-vajsav,

(Z) - (3’S*, ÍR*, 2R* 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-metil-3’-ciklobutil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-i 1 idén] -vajsav,

(Z)- (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-metil-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil)-3-hidr^ oxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-iIidén] -vajsav,

(Z)-(3’S*, ÍR* 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-r-inil)-3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*. 3S*. 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-l-inil)-3-hidroxi-8 - n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(Z) - (3’S*, ÍR* 2R* 3S* 6R*) -4- [2-(3’-hidroxi-4’-ciklopentil-but-l-inil)-3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(Z)-(3’S*, ÍR* 2R*, 3S*, 6R*)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 -inil) -3-hidroxi-8-n-but-11 biciklo [4.2.0] okt-7-iIidén] -vajsav,

30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65