197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197870

28-butil-dimetil-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán,

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi lil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-t-butil-dimetil-szil il-oxi-7-hidraxi-7-vinil-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán,

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’ t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop l’-inil)-3-t-butil-dimet il-szil il-oxi-7-hid roxi-7-vinii-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán.

1. példa

(Z) - (3’S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo - -metil-biciklo [4.2.0]okt-7-ilidén] - vajsav és (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo - -metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, valamint a hasonló (1), (2) és (3) általános képletíi vegyületek előállítása

A) 0,6 g nátrium-hidridből 65°C-on nitrogén-áramban 10 ml dimetil-szulfoxiddal dimzil-nátrium törzsoldatot készítünk. 1,13 g

3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium - bromid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített sűrű szuszpenziójához nitrogén-áramban keverés közben

4,0 ml fenti törzsoldatot adunk. 20 perc eltelte után 180 mg (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2- - (3’-hidroxi-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on 1 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk egy adagban. Az elegyet 23°C-on 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd 15 ml 5%-os nátrium-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet SOSO ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist 50—50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 20 ml-re bepároljuk, majd —20°C-on 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott csapadékot szűrjük és félretesszük. A szűrletet bepároljuk így 300 mg olajszerű terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ecetsav, etil-acetát és hexán 0,25:75:25 arányú elegyét használjuk. 230 g olajszerü terméket kapunk. További tisztítást szilikagélen kromatográfiásan végezzük, eluálószerként ecetsav, metanol és diklór-metán 0,2:5,3:94,5 arányú elegyét használjuk. Így a kapott termék-elegyet az alábbi

(2) és (1) általános képletű vegyületekre választjuk szét:

Első eluátum:

(E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1’-inil)-3-hidroxi-8-endo - -metil-biciklo [4.2,0] okt:7-ilidén] -vajsav; op.: 43—50°C.

Második eluátum:

(Z) - (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo - -metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav; op.: 46—51 °C.

B) Hasonló módon, de kiindulási anyagként a (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’~ -ciklohexi 1 -prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2 0] oktán-7-on helyett más meg27

felelő, a 13. köztitermék-előá 11ítási példa szerint előállított (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületeket és 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromidot vagy 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk, így az alábbi (1), (2) és (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(E)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’ciklohexíl-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0]okt-7-ilidén] -vajsav, [a|o= =—93,8° (c=0,3698, CHC13).

(Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0] okt-7-i 1 idén] - vajsav; op.: 50—56°C,

(E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’ci ki ohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -pentánsav; op.: 36—4 l°C,

(Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’cikl ohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-melil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -pentánsav; op.: 31—38°C,

(E)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-en do-metil-biciklo [4.2.0] okt - 7 - ilidén] - pentánsav;

[a]o=—71,9° (c=0,4183, CHC13).

(Z) - (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4- [2- (3’-hid roxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0]okt - 7 - ilidén] - pentánsav;

[a]D=—

90,8° (c=0,l928, CHC13).

C) Hasonló módon járunk el, de a (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] -oktán-7-on helyett más, a 13. köztitermék-előa 11ítási példa szerint előállított megfelelő

(XIV) általános képletű vegyületeket és 3- -karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromidot vagy 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk, ily módon az Y helyén endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (1), illetve (2) általános képletű vegyületek (Z) és (E) izomerjeit állítjuk elő:

(3’S, 1S, 2S, 3R, 6S) -5- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-etil -biciklo [4.2.0] okt-7-iIidén) -pentánsav,

(3’S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-l’-inil) -3- hid roxi-8-en do-e t i I - b íci k - lo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav,

(3’S*, 1S*. 2S*, 3R*, 6S*) -5- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-n-butíl-biciklo [4,2.0] okt-7-ilidén] - pentánsav, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3- -ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-i 1 idén] -vajsav,

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-etil-bicikli) [4.2.0] okt-7-iIidén] -vajsav.

D) Hasonló módon, a 13. köztitermék-előállítási példa szerint előállított megfelelő

(XV) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazásával az Y helyén endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(Z) - (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-en-15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65