197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197870

(3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro(2-(3-t-butil-dímetiÍ-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop - l’-inil)-3- -hidroxi-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”-(l”,3”-dioxolán)],

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) - 3 - -hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] okián - 7,2” - -(l”,3”-dioxolán)] és

(3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dinetil-szil il-oxi-3’-ci ki ohexil-prop- 1 ’-inil) - 3- hidroxi-8-n-butil-biciklo[4.2.0] oktán - 7,2”-(l”,3”-dioxolán) ].

13. köztitermék-előállítási példa

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo-met il-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, valamint hasonló

(XIV) és (XV) általános képlett! vegyületek előállítása

110 mg, all. köztitermék-előállítási példa

A) szakasza vagy a 12. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerint előállított, Y helyén endo-metil-csoportot tartalmazó (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-ciklohexil-propionil-ketál, 3 ml acetonitril és 1,5 ml 2 n kénsav oldatát szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő semlegesítés útján leállítjuk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélle! töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyét használjuk. Termékként 58 mg (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-cikIohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-bíciklo [4.2.0] oktán-7-ont kapunk.

B) Hasonló módon, de kiindulási anyagként all. köztitermék-előállítási példa A) szakasza vagy a 12. köztitermék-előállítási példa

A) szakasza szerint előállított, az Y helyén exo-metil-csoportot tartalmazó (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-ciklohexiI-propinil-ketá 1 alkalmazásával a (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő:

(3’S,- IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2,0] oktán-7-on.

C) A B) szakasz szerint járunk el, de kiindulási anyagként más, a (XII) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmazunk, így az Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő:

(3’S, 1S, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-okt-l’-inil)-3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-dec-l’-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-tridec-l’-inil)-3-hid roxi-8-metil-biciklo [4.2,0] oktán - -7-on,

(3’S, 5’R, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-5’-metil-non-l’-inil)-3-hidroxi-8 - metil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklo-23

perit il-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-n-propil -biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -2- (3’-hidroxi-4’-ciklopentil-but- l’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo[4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-4’-ciklohexil-but-l’-inil)-3-hidroxi-8-n-propil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’metil-3’-ciklobutil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’metil-3’-ciklopentil-prop-t ’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S*, IS*, 2S*, 3R*. 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-I’-i nil) -3- h id roxi-8-n-but il - -biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxí-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) ^-(S’-hidroxi-S’-ciklohexil-prop-l’-iniD-S-hidroxi-S-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopent il-prop -l’-inil) -3-hidroxi-8-n-prop il-biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopent il-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S*, ÍR*, 2R*. 3S*. 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’-meril-3’-ciklobut il-prop-l’-inil)-3-hidroxi -8- -n-butil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3’-hidroxi-3’-met i 1-3’-ciklopentil-prop-l’-i nil) -3-hidroxi-8: -n-butil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopent il-prop -1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-iniI)-3-hidroxi-8-n-butiI - biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

(3’S. ÍR, 2R, 3S, 6R) -2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-I’-inil)-3-hidroxi-8-n-butiI - biciklo [4.2.0] oktán-7-on,

14. köztitermék-előállítási példa

A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimet il-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-i nil) -3-t-buti 1-di met il-szil il-oxi-8-exo - metil - biciklo-[4.2.0] oktán-7-on, valamint hasonló (XXXIII) illetve (XXXIV) általános képletű vegyületek előállítása

0,52 g (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop- I’-inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2,0] oktán-7-on, 0,55 g t-butil-dimctil-szilil-klorid, 0,18 g 4-dimetil-amino-piridin, 2 g imidazol és 10 ml diklór-metán elegyét 23°C-on 24 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk majd 10 ml vízzel, háromszor 20—20 ml 1 n sósavval és végül 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáttal történő szárítás után az oldószert eltávolítjuk és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

B) Hasonlóképpen járunk el, de a 8-exometi'-vegyület helyett a 8-endo-metil-vegyü-24

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65