197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197870-(l”,3”-dioxolán)] valamint hasonló (XII), illetve (XIIA) általános képletü vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítása 2,25 g (3’S* IS*, 2S*. 3R*, 6S*)-spiro [2-- (3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop­­-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo (4,2.0] - oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ], 20 ml etil-di­­izopropil-amin, 0,76 g 4-dimetil-amino-piridin és 3,65 g (R)-(—)-a-(l-naftil)-etil-izocianát elegyét 45°C-on 8 óra hosszat keverjük. Az etil - diizopropi 1 -amint vákuum-desztillációval eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etil-acetát­­ban oldjuk. Az oldatot ezután kétszer 25— 25 ml 1 n sósavval, majd 25 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáttal történő szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradé­kot szilikagéles kromatgráfiával tovább tisz­títjuk, eluálószerként etil-acetát, diklór-metán és hexán 7,5:22,5:70 arányú elegyét használ­juk. Az eluálás sorrendjében az alábbi ve­­gyületeket kapjuk: (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro-(2-(3’-t-buti 1-di­­met il-szí lil-oxi-3’-ciklohexil-prop -l’-inil) -3-0-- [ (R)-a-(1-naftil)-etil-karbamoil] -8 -endo - -metil-biciklo[4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxo­­lán)] és (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metiI-szi 1 i 1 -oxi-3’-ciklohexiI-prop-1 ’-inil) - 3-0-- [ (R)-a- (1-naftil) -etil-karbamoil] -8 - endo - -met il - biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxo­­lán) 1. Hasonló módon, kiindulási anyagként (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-spiro[2-(3’-t-butil­­-dimetil-szilíI-oxí-3’-cíklohexi 1-prop-l’-inil) -3- -hidroxi-8-exo-met il-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”­- (1 ”,3”-dioxolán) ] alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro]2-(3’-t-butil-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3-0- -[ (R) -a- (1-naftil) -etil-karbamoil] -8-exo-me­­til-bíciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ] és (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2- (3’-t-butil-di­­metií-szilil-oxi-3’-cikl ohexi 1 -prop-1 ’-inil) - 3-0-- [ (R) -a- (1-naftil) -etil-karbamoil] -8-exo-me­­til-biciklo [4 2.0] oktán-7,2”-(1 ”,3”-dioxolán)] 0,3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetra­­hidrofuránnal készített oldatához keverés köz­ben 0°C-on 1,25 g (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro­­[2- (3’-t-butil-dimet il-szil il-oxi-3’-ciklohexil -- prop-l’-i nil) -3-0- [ (R) -a (I -naftil) -etil - kar­­bamoil] -8-endo-metil-bíciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)] 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ez­után az elegyet 23°C-ra hűtjük és feldolgoz­zuk oly módon, hogy egymást követően 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 1,5 ml vizet csepegtetünk hozzá, A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönitjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot két­szer 20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szul­fáttal szárítjuk. Bepárlás után a mara­dékot szilikagélen kromatográfiásan tisztít­21 12 juk, eluálószerként etil-acetát és hexán 15:85 arányú elegyét használjuk. Termékként (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-szílil-oxi-3'-ciklohexil-prop-r-iniI) - 3- -hidroxi-8-endo-metil-bicikIo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)]-t kapunk. B) A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket: (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop~r-inil) - 3- -hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butiI-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) - 3 - -hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-- (l”,3”-dioxolán) ], (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklohexil - prop-1 ’-inil) -3- -hidroxi-8-exo-met il-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”­­-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­met il-szi 1 il-oxi-3’-ci ki ohexi 1-prop-1 ’ - inil) -3- -hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”­- (1 ”,3”-dioxolán)], (3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3'-t-butil-di­­metilszilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’ - inil)-3- -hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.20] oktán-7,2”­- (1 ”,3”-dioxolán) ], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butiI-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1’ - inil)-3- -hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)], (3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-szi)il-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’ - inil) -3- -hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2-0] oktán-7,2” (l”,3”-dioxolán)]. C) Hasonló módon állítjuk elő az alábbi, Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartal­mazó (XII) és (XIIA) általános képletű ve­gyületeket illetve a (XIII) általános képletű racém vegyületekből kiindulva a (XIII) ál­talános képletnek megfelelő egyes vegyülete­ket és enantiomerjeit: (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-1’ - inil)-3- -hidroxi-8-n-pro pil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”­­-(l”,3’’-dioxolán)], (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metií-szi 1 il-oxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’ - inil) -3- -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”­­-(l”,3”-dioxolán)], (3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-r - inil)-3- -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”­­(1 ”,3”-dioxolán) ], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop - l’-inil)-3- -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”­- (1 ”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-di­­metil-sziliI-oxi-3’-cikIohexiI-prop -1 ’-inil) - 3- hidroxi-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”­- (1 ”,3”-dioxolán) ], 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Next

/
  • Layout
  • Zoom
  • Rotation
Thumbnails
Contents