197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 197870 tunk, eluálószerként 2% acetont tartalmazó diklór-metánt használunk. 4,6 g cím szerinti olajos terméket kapunk. B) A 10. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerinti eljárással, de kiindulási anyagként az (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro [3- -oxa-9-endo-metil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán • -8,2’-(l’,3’-dioxolán)] helyett a 9-exo-metil-izomer alkalmazásával az alábbi elegyet állítjuk elő: (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexi 1-prop-1 ’-inil) -3- -hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexi I - prop -1 ’-inil) -3- -hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán) ]. C) Hasonlóképpen eljárva, de kiindulási anyagként más (XXI) és (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi, Y helyén exo-(rövidszénláncú aIki 1)vagy endo-(rövidszénláncú alkil) - csoportot tartalmazó (VIII) illetve (IX) általános képletű vegyüieteket állítjuk elő: (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3 - -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)j és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’ t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-cik!opentil-prop-1 ’-inil) -3 - -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop - 1 ’-inil) -3- -hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2” - -(l”,3”-dioxolán)], 11. köztitermék-előállítási példa A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro- [2-(3’-t-but-il-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop - l’-inil) - -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán - -7,2”-(1 ”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R) -spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ] valamint hasonló (XII) illetve (XIII) általános képletű vegyületek előállítása A 10. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 4,5 g cím szerinti vegyületek diasztereomer elegy 200 ml dietil-éterrel készített elegyéhez 5,1 g dikobalt-oktakarbonilt adunk. A kapott oldatot 2 óra hosszat 23°C-on keverjük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet olajosra besűrítjük és kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 12% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így két terméket kapunk: A (nagyobb R/) és .B (kisebb Rf). Az A komponenst (2,85 g) 150 ml aceton és víz 9:1 arányú elegyében oldjuk, majd 10,1 g cérium-ammónium-nitrátot adunk hozzá. 2 perc eltelte után az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk. Számítás és bepárlás után 1,5 g (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-di-metil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) - 3 - -hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(1 ”,3”-dioxolán)] -t kapunk olajos termék alakjában. AJ3_vegyület (3,26 mg) hasonlóan alakítható át, olajos termékként (3’S, IR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-sziliI-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo - -metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(1 ”,3”-dioxolán) ] -t kapunk. B) A fentiekhez hasonló módon, de kiindulási anyagként az Y helyén 8-exo-metil-csoportot tartalmazó megfelelő (VIII) és (IX) általános képletű diasztereomer elegy alkalmazásával az alábbi vegyüieteket különítjük el: (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) - 3- -hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro- [2- (3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexi 1 -prop-I’-inil) - 3- -hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4,2.0] oktán-7,2”(l”,3”-dioxolán)]. C) A 10. köztitermék-előállítási példa C) szakasza szerint előállított (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek elegyéből a fentiekhez hasonlóan állítunk elő az Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó és (XII) illetve (XIII) általános képletű vegyüieteket: (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-trbutil-dimetil-szílil-oxi-3’-ciklopenti 1-prop-l’-inil)-3 - -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(1 ”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimet il-szil il-oxi-3’-cik.lopent il - prop -1 ’-inil) -3 - -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szi 1 il-oxi-3’-cikiohexil-prop-l’-inil) - 3- -hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2” -- (1 ”,3”-dioxolán) ], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexiI-prop-l’-inil) - 3- -hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2,0] oktán - 7,2” - -(l”,3”-dioxolán)], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetii-sziliI-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) - 3- -hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”-(1 ”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butiI-dimetíl-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) - 3- -hidroxi-8-n-butil-biciklo [4,2.0] oktán - 7,2” -- (1 ”,3”-dioxolán) ]. 12.köztitermék-előállítási példa A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’ - -inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-bicikló [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ], (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetii-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) - 3- -hidroxi-8-endo-metii-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
