197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197870 A találmány tárgya eljárás új 8-(rövidszénláncú alkil)biciklo [4.2.0] oktán származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére és a gyomorsav kiválasztódás gátlására használhatók. A biciklo [4.2.0] okt-2-en-7-on 1,3-ciklohexadiénből könnyen előállítható [Tetrahedron, 27, 615 (1971)]. Ezt a vegyületet a prosztaglandin szintézisének során köztitermékként hászfTájták [Tetrahedron Letters, 3091 [i973)j.,. ; v]Számos bjcíj<lu5.0s szénvázat tartalmazó prosztaglandjn^snálóg ismeretes. A karbaciklin biciklo[3.3.0] oktán-vázat tartalmaz [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1067 (1978);Tetrahedron Letters, 3743 (1978); Tetrahedron Letters, 433 (1979); Tetrahedron Letters, 2807 (1979); J. Org. Chem., 44, 2880 (1979); 874 135. sz. belga, 2 014 143. sz. angol, 2 424 908. sz. francia szabadalmi leírások, 2 904 655 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, K 79 117 450 sz. japán szabadalmi leírás, 7 901 076 és 8 003 579 sz. holland szabadalmi bejelentések és 79 00 176 számú dél-afrikai szabadalmi leírás]. Számos prosztaglandin-analógot ismertettek [4 306 076 számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírás, 3 146 278 és 3 204 443 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok; Prostaglandins, Leukotrienes, Med., 9, 307 (1982); J. Org. Chem. 48, 5341 (1983); Tetrahedron Letters, 3493 (1983); Biochem. Pharmacol. 32, 2405 (1983); Prostaglandins, Leukotrienes, Med. 11,3Ó1 (1983) Előállítottak a hidroxi-funkciót és az alsó oldalon 6-tagú gyűrűn transz-állásban tartalmazó szintetikus prosztaglandinokat (homo-PGEj és homo-PFG2„) is [Tetrahedron Lett., 3327 (1971)]. A találmány az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítására irányul; ezekben a képletekben Y jelentése exo-vagy endo-helyzetű 1—4 szénatomos alkilcsoport; n jelentése 2 vagy 3; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése 5 vagy 6 szénatomos cikloalkiicsoport. A találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő új vegyületeket hatóanyagként, vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó, elsősorban az emberek és emlős állatok kardiovaszkuláris megbetegedéseinek gyógykezelésére alkalmas és a gyomorsav kiválasztását gátló gyógyszerkészítmények előállítása. A leírásban használt „kezelés“ (gyógykezelés) kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat Foglalja magában: a) a betegség bekövetkezésének megelőzése arra való hajlam esetén, anélkül azon-1 2 ban, hogy a betegséget magát már diagnosztizálni lehetne; b) a betegség meggátolása, például a betegség kifejlődésének megakadályozása; c) a betegség enyhítése, például a betegség visszafejlesztése. A biciklo [4.2.0] oktán gyűrűrendszer számozását, amelyet a jelen leírásban található vegyületek és köztitermékek elnevezésénél használunk, a (XL1V) szemléltető képletben mutatjuk be. Az 1-, 2-, 3- és 6-helyzetű szénatomoknaK, valamint a 2-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oldallánc 3’-szénatomjának abszolút sztereokémiái konfigurációját a Cahn-Ingold-Prelog R-S rendszer szerint jelöljük. Ha a vegyület tiszta enantiomer, akkor mindegyik királis szénatom sztereokémiái konfigurációját vagy R vagy S betűvel jelöljük. Ha a vegyület racém keverék, akkor mindegyik királis szénatom konfigurációját vagy R* vagy S* betűvel jelöljük, a racemát megfelelő enantiomerjére utalva. Ilyen módon a relatív sztereokémiái szerkezetet egyértelművé tesszük és a racém módosulatot csillaggal jelöljük. Amennyiben a 8-helyzetű szénatomon a gyűrű 1- és 6-helyzetű csomóponti szénatomjához kapcsolódó protonhoz képest cisz-helyzeiben kapcsolódik a szubsztituens, akkor ezt exo-izomernek hívjuk. Ha a 8-helyzetü szénatomon a gyűrű csomóponti szénatomjához kapcsolódó protonhoz képest a szubsztituens transz-helyzetben kapcsolódik, akkor endo-izomernek nevezzük. A racém keverék sztereokémiái konfigurációjának elnevezésére egy másik módszer szerint mindegyik királis szénatomot RS vagy SR betűkkel jelöljük, a racémát megfelelő enantiomerjére utalva. Ez azt jelenti, hogy ha egy találmány szerinti vegyület elnevezése (Z)-(3’S*, IS* 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, akkor ez pontosan megegyezik a (Z)-(3’SR, 1SR, 2SR, 3RS, 6SR)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8- -exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-i 1 idén] - vajsav elnevezésű vegyülettel és egy találmány szerinti vegyület, amelynek elnevezése (Z)-(3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi 3’-ciklopentil-prop-r-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, elnevezhető úgy is, hogy (Z)-(3’SR, 1 SR, 2SR, 3RS, 6SR)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4,2.0] okt-7-i 1 idén] -vajsav Az olefinekre vonatkozó sztereokémiái jelölés a IUPAC-i E-Z rendszer szerint történik. A klasszikus elnevezéseket használjuk a hármaskötéseket tartalmazó vegyületek, például alkinilcsoportok elnevezésénél; az azonos atomból kiinduló kettőskötéssel kapcsolódó csoportok elnevezésénél az -ilidén végződést használjuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
