197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek az alábbiak: (Z) -(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2,0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3-hidroxi-3’-ciklohexil-prop 1’-inil)-3-hidroxi-8-endo -metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, IS*, 2S*. 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8- -exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexi l-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-i 1 idén] -vajsav, (Z) - (3’S, 1R, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z) - (3’S, IR, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo - -metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z) - (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8- -exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] - vajsav, (Z) - (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-cikIohexi 1-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] - vaj - sav. I) Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítása: Az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti, ahol a római számokkal jelzett vegyületek a részletes leírás megfelelő jelzéseivel megegyeznek. Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek szintézise az (I) általános képletű 1,3-ciklohexadién és a megfelelő (XLV) általános képletű, a kereskedelemben kapható vegyületek — ebben a képletben R0 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — reakciójával kezdődik. így például valamely (1) általános képletű vegyület 2-klór-propionil-kloriddal történő reakciója során a (11A) általános képletnek megfelelő 8-endo-klór-8-exo-metil-biciklo [4.2.0.] okt-2-én-7-on és a (IIB) általános képletnek megfelelő 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on elegye keletkezik, ezeket szokásos módon elkülönítjük és egymástól szétválasztjuk. A (IIB) általános képletnek megfelelő 8-exo-klór-8-endo- (rövidszénláncú alkil) biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-ont egy deklórozó szerrel, például cink-réz kettős sóval vagy tri-n-butii-ón-hidriddel reagáltatjuk és így a (III) általános képletnek megfelelő 8-endo - (rövidszénláncú alkil) biciklo [4.2.0] okt-2-én-7 - ont kapjuk. Az Y helyén endo-(rövidszénláncú alkil) - csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket ezután trimetil-szilil-trif luor-metánszulfonát katalizátor jelenlétében 1,2-bisz (trímetil-szilil-oxi) -etánnal reagáltatjuk. így például, ha az Y endo-metil-csoportot jelent és a reakciót —60°C és —80°C közötti hőmérsékleten folyatjuk le, akkor a (IVB) 3 általános képletnek megfelelő ketálokat, így a spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én - -7,2’-(l’,3’-dioxolán)]-t kapjuk. Ha a reakciót 10—30°C-on végezzük, akkor a (IVA) általános képletű ketálok, így a spiro [8-exo-metil-biciklo [4.2.0]okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxo!án) ] keletkezik. A kívánt ketált ezután N-bróm-acet-amiddal és vízzel acetonban reagáltatju-k, így az (V) általános képletnek megfelelő bróm-hidridnek elegye keletkezik, ezeket kálium-karbonáttal történő kezelés útján a (VI) és (VII) általános képletű epoxi-acetálokká konvertálj uk. A (VI) és (VII) általános képletű biciklo-epoxi-acetálokat bór-trifluorid-éterátok jelenlétében (XXI) általános képletű szerves lítium-vegyületekkel — amelyek előállítását a B. reakcióvázlat szemlélteti — reagáltatjuk; a (XXI) általános képletben R2 és R3 az előzőkben megadott jelentésűek, Pt pedig az oldallánc hidroxilcsoportjának védőcsoportja. E reakció termékeként a (VIII) és (IX) általános képletű diasztereomer alkoholokat kapjuk. A (XXI) általános képletű lítium-acetilid-származéknak a (VI) és (VII) képletű epoxiacetálok elegyével történő reakciója során a (VIII) és (IX) képletű diasztereomer-elegy keletkezik, a szétválasztás kromatográfiásan történik. Például' az Y helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) és (VII) képletű vegyületek (S) -1 - lítium-3- (terc-butíl-dimetil-szilil-oxi) - -3-ciklohexi 1-prop-l-innét bór-trífIuorid-éterát jelenlétében történő reakciója (VIII) általános képletű (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro [2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - 3’ - ciklohexil-prop-1 ’-inil] -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] - oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxán) ] és (IX) általános képletű (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2- (3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - 3’ - -ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-h id roxi -8-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxán) ] keverékét eredményezi, amelyből a diasztereomer karbinolokat elegyként különítjük el. A (VIII) és (IX) általános képletű 8-(rö\ idszénláncú alkil) -biciklo [4.2.0] oktanolokat cikobalt-oktakarbonil dietil-éteres oldatával (X) és (XI) általános képletű dikobalt-hexakarbonil-komplexekké alakítjuk. Ezeket a komplexeket kromatográfiásan (X) és (XI) képletű komplexekké választjuk szét és mindegyiket cérium-ammónium-nitráttal reagáltatjuk, ily módon a (XII) és (XIII) általános képletű vegyületekhez jutunk. így például az Y helyén metilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro [ (2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-cikiohexi 1-prop-l '-inil) -3- -hidroxi-8-metil-biciklo[4.2.0] oktán-7,2’’- (1 ”, 3”-dioxolán) |-t, és a (XIII) általános képletű (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szili!-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3- -hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”) - -(1”, 3”-dioxolán)]-t kapjuk. Ezek mindegyikét híg kénsavval ketálos hidrolízisnek vet4 3 197870 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
