197866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-2,2-dimetil-3-(2,2-diszubsztituált-vinil)-ciklopropán-karbonsavak rezorválására
197866 2 1 Találmányunk tárgya eljárás cisz-2,2-dimetil-3- (2,2-diszubsztituált-vinil) -ciklopropán-karbonsavak optikailag tiszta enantiomerjeinek előállítására a racém vegyületből kiindulva diasztereomer sóképzéses reszolválással. Munkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű (R jelentése halogén atom vagy metil csoport) cisz-2,2-dimetíl-3- (2,2-diszubsztitúált-vinil) -ciklopropán-karbonsavak mindkét optikai izomerje kristályos diasztereomer sóként kinyerhető egy rezolváló enantiomer, azaz a ( + )-, vagy a (—) N-benzil-2-amino-butanol (Továbbiakban: Rezolválószer) alkalmazásával, és hogy melyik diasztereomer só kristályosodik az adott rezolválószerrel az a kristályosítási idő és a vizes rezolváló elegy lúgosságának helyes megválasztásával határozható meg. Megfigyeltük továbbá, hogy amennyiben az első rezolválással kapott (1) általános képletű ( + ) -cisz-és (—) -cisz-ciklopropán-karbonsav izomerek optikai tisztasága nem kielégítő, úgy mindkét izomert ugyanazon rezolváló enantiomerrel ujrarezoiválva a kristályos sókból optikailag tiszta terméket kapunk és közel racém (I) általános képletű cisz-ciklopropán-karbonsavat regenerálunk, ami az enantiomerek elválasztásához újra felhasználható. Az (I) általános képletű ciklopropán-karbonsavak a pirettroid típusú inszekticidek gyártásának közbenső termékei. A piretroídok biológiai hatása jelentősen függ a szintézisük során felhasznált ciklopropán-karbonsav térszerkezetétől, ezért nagy ipari jelentőségű az optikai izomerek jó hatásfokú elválasztása. A racém cisz-2,2-dimetil-3-(2,2-diklór-vinil)-ciklopropán-karbonsav előállítására több eljárás ismeretes, így például a Coll. Czech. Cem. Commun. 24, 2230, közleményben írják le először a cisz-transz izomerkeverékből történő elkülönítését. A racém cisz-2,2-dímetil-3-(2,2-diklór-vinil)-ciklopropán-karbonsav rezolválására rezolválószerként 1-naftil-etilamint, kinint, cinkonidint használtak (158 498 számú magyar szabadalmi leírás, 1 369 730 számú és 1 226 914 számú angol szabadalmi leírások. Ugyancsak ismert a 2,2-dimetil-3- (2,2-dibróm-vinil)- és a 2,2-dimetil-3-(2,2-dífluor-vinii) - -ciklopropán-karbonsavak rezolválása D és L-efedrinnel a 3 013 151 számú nyugatnémet szabadalom szerint és 2-dimetilamíno-l-(4- -nitro-fenil)-propándiollal a 2 427 321 számú francia szabadalmi leírás szerint. A felsorolt eljárások hátránya, hogy drága rezolválószert alkalmaznak és a megfelelő optikai tisztaságú terméket csak többszöri átkristályosítással tudják előállítani, így az eljárások termelése kicsi. A 119 463 publikációs sz. európai szabadalmi bejelentésben a racém cisz- és racém transz-2,2-dímetii-3- (2,2-diklór-vinil) -ciklopropánkarbonsav rezolválására optikailag aktív N-benzil-2-amino-butanott használnak vizes közegben. Az eljárás szerint azonban mindig csak egy diasztereomer só kristályosítását végzik. Például a (-f-)-N-benzil-2-amin>butano!lal a (—)-cisz-ciklopropán-karbonsavval képzett sóét, de nem írják le a ( + )-cisz-izomer (-)-)-N-berizil-2-amino-butanol só előállítását, továbbá nem ismerteti az eljárás az optikailag nem tiszta cikfopropán-karbonsav enantiomerek ujrarezolválással történő tisztítását. Eljárásunk lényegét az a felismerés képezi, hogy az (1) általános képletű cisz-2,2-dinetil-3- (2,2-diszubsztituált-vínil) -ciklopropánkarbonsavak -ahol R jelentése halogénatom vagy metil-csoport — vagy alkálifém sóik ekvivalensnél kevesebb optikailag aktív N-benzil-2-amino-butanolIal vagy annak sójával vizes vagy vizes szerves oldószeres, előnyösen vizes-acetonos közegben legfeljebb 0,3 mólekvivalens alkálifém-hidroxid, alkáiífém-hidrogénkarbonát vagy alkálifém-karbonát felesleg jelenlétében végzett rezolválása, oly módon megvalósítható, hogy egyetlen N-benzil 2-aminobutanol enantiomer 0,4—0,6 mólekvivalens mennyiségének alkalmazásával a1) (-t-)-N-benzil-2-amino-butanollal a (—) -cisz-(I) általános képletű vegyület — ahol R jelentése a fenti — sóját nyerjük ki kristályos formában a sóképzés reakcióelegyéből, majd a kapott oldatot bepároljuk vagy legfeljebb pH=7,5 értékig, legfeljebb 0,3 mólekvivalens lúggal egyenértékű mennyiségű ásványi savval részlegesen megsavanyítjuk és az eközben kivált illetve a bepárlással kapott (± )-cisz-(I) általános képletű vegyület-( + )-N-benzil-2-amino-butanol sót ugyancsak kristályos formában kinyerjük, majd víz vagy víz és szerves oldószer elegyében szuszpendálva a diasztereomer sókat különkülön savval megbontjuk és a kivált optikailag tiszta (—)-cisz-(I) és (-+-)-cisz-(I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon kinyerjük, vagy a2) (—)-N-benzil-2-amino-butanollal a (+)-cisz-(I) általános képletű vegyület sóját nyerjük ki először kristályos formában, majd a kapott oldatot bepároljuk vagy legfeljebb pH=7,5 értékig, legfeljebb 0,3 mólekvivalens lúggal egyenértékű mennyiségű ásványi savval részlegesen megsavanyítjuk és az eközben kivált vagy a bepárlással kapott (—)-cisz-(I)-általános képletű vegyület (—)-N-benzil-2-amino-butanol sót kinyerjük, majd a diasztereomer sókat külön-küiön víz vagy víz és szerves oldószer elegyében szuszpendálva savval megbontjuk és az optikailag tiszta ( +)-cisz-(I) és (—)-cisz-(I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon kinyerjük, majd az a1) vagy a2) pontok szerinti két sóképzés után kapott oldatból önmagában ismert módon a maradék racém cisz-(I) általános képletű vegyületet reagáltatjuk vagy az a1) vagy a2) pontok szerinti első só-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
