197847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
másik találmány szerinti gyógyászati készítmény sematikus keresztmetszetét mutatja akkor, ha a gyógyászati készítmény például egy kötés vagy tapasz formájú. Az l.és 2. ábrán számos réteg „a"—„d" réteg található, a 2. ábrán egy további „e" réteg is található. Az „a" réteg egy gyógyászati fedőréteg, amely például egy poliészter/alumínium laminált fólia lehet. A „b" réteg egy záróréteg, például egy alumínium fólia. Kívánt esetben ez a réteg elhagyható. A „c" réteg az 1 —10 rétegből kialakított tárolóréteg. A tárolóréteg a hatóanyag részecskéinek homogén diszperziója vagy a hatóanyagnak egy polimer mátrixban oldott oldata. A „d" réteg a tapadó réteg. Egy másik kiviteli mód szerint, amelyet az ábra nem mutat, a „d" réteg az „a" és „e" réteg külső szélei között helyezkedhet el. Egy másik megoldás szerint az „e" réteg teljesen elhagyható. Az „a" réteg a „b"—„d" rétegek körül helyezkedhet el a 2. ábrán. Az „e" réteg egy védőréteg, amelyet a tapadóréteghez, valamint az „a” fedőréteg széleihez ragasztunk. Amennyiben bármiféle „e" védőréteget alkalmazunk, a használat során ezt eltávolítjuk, és az egységet a sértetlen bőrre ragasztjuk. A következő példákban a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, és korrigálatlan hőmérsékletet jelentenek. Minden mennyiség tömegrészt jelent, amennyiben másképpen nem jelezzük. A komponensek részletes ismertetése a Lexicon for Pharmazie, Kosmetic and angrenzende Gebiete-ben található (H.P. Fiedler, 2. kiadás, Cantor Aulendorf, NSZK) vagy a megfelelő gyártóktól kapható meg. A következő példákban a következő rövidítések az alábbiakat jelentik: PAM amin polimer RL: poliakrilát/metkarilát kationos polimer, mely EUDRAGIT RL 100 márkanéven ismert. PAM amin polimer RS: poliakrilát/metakrilát kationos polimer, amely EUDRAGIT RS 100 márkanév alatt ismert. PAM amin polimer E: polimetakrilát kationos polimer, amely EUDRAGIT E 100 márkanév alatt ismert. Polioxietilén (10) -oleil-éter: BR1J 97 Glicerin polietilén-glikoi (35) ricinoleát = = Cremophor EL Polioxietilén (20) -szorbitán-monooleát = Tween 80 Polietilén (7)-glikol-gliceril-kokoát = Cetiol HE Az akrilát szintetikus gyanta egy önmagában térhálósított akrilát, amely Brand Durotack 280—2416 márkanéven ismert, és a Delft National Chemie Zutphen, Hollandia terméke. Világossárga oldat formájában kapható, amely 57% etil-acetát, 32% etanol, 9% hexán, 2% metanol összetételű oldószert tartalmaz, 41%-os a szilárdanyag-tartalma, viszkozitás (Brookfield) = 2100—6000 mPas. 9 6 Plaszticitása (Williams)±3 mm, sűrűsége 0,94 lobbanáspontja 0,94. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 10 A példa Hidrofil polimert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása összetétel: Gyógyászatiig aktív hatóanyag 20% Hidrofil polimer 40% Tenzid 40% 1,2 g hidrofil polimert oldunk 3 g acetonban vagy etanolban vagy egyéb megfelelő illékony szerves oldószerben keverés közben 1—2 óra alatt. Ezután 0,6 g gyógyászatiig aktív hatóanyagot és 1,2 g tenzid lányitót adunk hozzá. Az elegyet erőteljesen keverjük 5—20 percig, nagy sebességű keverővei és így egy viszkózus masszát kapunk. A masszát filmként kenjük el egy alumíniummal bevont poliészter fólián (23 p vastagságú) egy hagyományos berendezést, például egy Erichsen filmképző berendezést (411/ /150 számú modell) használva. A masszát a fólián 18 mm/szekunder sebességgel kenjük el, és így 0,2 mm nedves vastagságú filmet kapunk. A filmet szobahőmérsékleten száradni hagyjuk 4—6 órán keresztül. A kapott hidrofil polimer hatóanyag mátrix 8,5 mg/cm2 tömegű, és 1,7 mg hatóanyagot tartalmaz emsénként. Ezután egy további filmet képzünk akrilát ragasztóanyagból (Rohm Pharma 7708/47) majd ezt a hatóanyag polimer mátrixra 0,1 mm vastag réteg formájában visszük fel hasonló módon. Ezután az alumínium fóliát kb. 10 cm2 felületű darabokra vágjuk szét. Ha másképpen nem jelezzük, a hatóanyag mátrix egy filmrétegből áll. Kívánt esetben több mint egy rétegből is elkészíthető. A hatóanyag kibocsátását in vitro standard bőrdiffúziós vizsgálatokkal mértük meg frissen izolált szőrtelenített patkánybőrön. A patkánybőr darabot egy Franz-féle diffúziós kamrába helyezzük (lásd T.J. Franz, J. Invest Dermatol 1975 (64) 191 —195.) A receptor fázist folyamatosan pumpáljuk a kamrán keresztül, és minden órában mintát veszünk, és megvizsgáljuk a hatóanyagtartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiával. A kísérlet 24 órát tart, és a 24 órás penetrációs fluxust (továbbiakban „flux") mérjük, valamint kívánt esetben a 3—10 órás állandósult állapotú fluxust is megmérjük. 1. példa Tizanidin készítmény Az A példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételben: Tizanidin-hidroklorid 20% PAM amin polimer RL 40% Polioxietilén- (10) -oleil-éter 40% 197847 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
