197847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
197847 8 is mérjük. A penetrációs fluxus sebesség 1 — 10 |ig/cm2/óra nagyságrendű. A hatóanyag behatolását más módon úgy is vizsgálhatjuk, hogy in vitro tesztben a gyógyászati készítményt az érintetlen bőrre, például a mellre, hátra, kézre vagy a fül mögé visszük fel, és a hatóanyagnak a vérben lévő mennyiségét mérjük. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket ugyanolyan betegségek kezelésére alkalmazhatjuk, mint az azonos hatóanyag orális vagy intravénás adagolása esetén. A beadagolandó gyógyászatilag aktív hatóanyag mennyisége a gyógyászati készítmények hatóanyag-kibocsátó jellemzőitől, az in vitro és in vivo vizsgálatokban mért hatóanyag behatolási sebességtől, a hatóanyag potenciáljától, a bőrrel érintkező felület nagyságától, valamint attól függ hogy a test melyik részén rögzítjük az egységet, és befolyásolja a kívánt hatás időtartama. A hatóanyag mennyiségét és a gyógyászati készítmény felületének nagyságát, stb. rutin biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatokkal határozhatjuk meg úgy, hogy a hatóanyag vérben lévő menynyiségét mérjük a hatóanyagnak a találmány szerint előállított gyógyászati készítmény formájában, illetve orális vagy intravénás formában terápiásán hatékony dózisban való adagolást követően. Az orális kezelésre alkalmas hatóanyag napi dózisa a hatóanyagnak a találmány szerinti transzdermális készítményben alkalmazandó megfelelő mennyisége, a hatóanyag farmakokinetikus tulajdonságaitól, többek között a „first pass" effektustól függ, ezenkívül attól, hogy adott felhasználás és adott idő alatt a kérdéses mátrixból a hatóanyagnak mekkora mennyisége abszorbeálódik a bőrön keresztül, és attól, hogy a készítményt milyen időtartamra alkalmazzuk. így egy olyan hatóanyagot, amelynek nagy „first pass" effektusa van, viszonylag kis mennyiségben alkalmazhatunk a találmány szerinti transzdermális készítményben az orális alkalmazandó napi dózishoz viszonyítva, mivel a „first pass" effektus elkerülhető, másrészt általában maximálisan csak körülbelül 50%nyi hatóanyag szabadul fel a mátrixból a bőrön keresztül 3 napos periódus alatt. A találmány szerint előállított készítményekben a tároló rétegnek a bőrrel érintkező hatékony nagysága általában 1—50 cm2, előnyösen 2—20 cm2, és a gyógyászati készítményt általában 1—7 napig, előnyösen 1—3 napig alkalmazzuk. Példaként az egyes hatóanyag alkalmazható mennyiségére a következőket említhetjük. 1) Tizanidin 20 mg-os dózis körülbelül 10 cm2 nagyságú készítményben, amelyet 3 naponként alkalmazunk reumás fájdalmak és izomgörcsök szisztemikus kezelésére. 2) Bopindolol 1 —10 mg-os dózis 10 cm2 felületű készítményben, melyet 3 7 egymást követő napon alkalmazunk minden héten magas vérnyomás kezelésére. 3) Klemasztin Kb. 1—20 mg dózist alkalmazunk kb. 10 cm2 felületű készítményben 3 naponta allergiák, például szénanátha kezelésére. 4) Ketotifen Kb. 1—20 mg-os dózisban 10 cm2 felületű készítményben 3 naponta egyszer alkalmazzuk asztma profilaxisára. A gyógyászati készítményeket szokványos módon állíthatjuk elő a megfelelő gyógyászatilag aktív hatóanyagnak a hidrofil tároló rétegben való diszpergálásával vagy oldásával. A gyógyászatilag aktív hatóanyag és a hidrofil polimer tömegaránya széles határok között változhat. A tömegarány például akkora lehet, hogy a gyógyászatilag aktív hatóanyag a tárolórétegben túltelített legyen. Általában a tömegarány 1:10 és 1:0,9 közötti lehet. Például tizanidin esetén ez a mennyiség 10—40%, például 15—30 vagy 20—25 tömeg% lehet. Ha maga a tárolóréteg nem tapadó tulajdonságú, egy nyomásérzékeny ragasztóréteget használhatunk a tárolórétegnek a sértetlen bőrfelülethez való ragasztására. Bármely ragasztóanyagot használhatunk, alkalmazhatunk például egy poliakriiátot. A réteget a tárolórétegre vihetjük fel, és ennek vastagsága 1—200 mikron, előnyösén 10— 100 mikron lehet. Ha a ragasztóréteg elég vékony, akkor a gyógyászatilag aktív hatóanyag keresztülhatol rajta. Más módon úgy is eljárhatunk, hogy a ragasztóréteget a tárolóréteg széleire ragaszthatjuk, és ennek a segítségével ragaszthatjuk a gyógyászati készítményt a sértetlen bőrhöz, így a tároló réteg szoros érintkezésben lesz a sértetlen bőrrel. A tárolóréteget szokványos módon állíthatjuk elő, például egy ragasztós tapasz vagy flastrom formájában. Ha a tárolóréteg egy polimer mátrix, akkor úgy állíthatjuk elő, hogy a polimer és egyéb segédanyagok, valamint egy illékony szerves oldószer, például etanol, metilén-klorid vagy aceton oldatában diszpergáljuk vagy oldjuk fel a gyógyászatilag aktív hatóanyagot. Ezután a külső védőrétegen egy filmet képzőnk az oldat elkenésével vagy diszpergálásával. A nedves film vastagsága 0,05—0,5 mm, például 0,1— kb. 0,3 mm lehet. Ezután a filmet hagyjuk száradni például szobahőmérsékleten vagy enyhén emelt hőmérsékleten 50°C alatt. A tárolóréteget rétegekből építhetjük fel, majd ezután a ragasztóréteget visszük fel rá, mint utolsó réteget. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket bármely módszerrel előállíthatjuk, amely révén bőrön keresztül felszívódó gyógyászati készítmények állíthatók elő. Az 1. ábra a találmány szerinti gyógyászati készítmény keresztmetszetét mutatja. A 2. ábra egy 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
