197847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzdermális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
száma maximálisan 1,0 (Brij 97 az Alias Chemie, NSZK gyár védjegyezett terméke). 2) Polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterek. A zsírsav például egy 12—18 szénatomos zsírsav lehet. A HLB-érték például 10—18 közötti lehet. Előnyös példaként a polioxietilén-(20)-szorbitán-monooleátot, például a Tween 80-ot említhetjük, amely az Atlas Chemie, NSZK gyár védjegyezett terméke. 3) Polioxietilén-(5—40) sztearinsav-észterek, például a Myrj, amely az Atlas Chemie NSZK védjegyezett terméke. 4) Polioxietilén-glikol-zsíralkohol-éterek, például a polietilén-glikol-(6—25) cetil-éter, glicerin-polietilén-ricinoleát, glicerin-polietilén-glikol-sztearát (Cremophor, ami a BASF, NSZK védjegyezett terméke). 5) 200—600 dalton közötti móltömegű, például 300 vagy 400 Dalton móltömegű polioxietilén-glikolok. 6) Pol i (2—7) etilén-glikol-glicerin-éter észterei, amelyek legalább egy hidroxilcsoportot, és egy alifás 6—22 szénatomos karbonsavcsoportot tartalmaznak, például a polietilénglikol-(7) gliceril-kokoát, például a Cetiol HE, amely a Henkel, NSZK cég védjegyezett terméke. 7) Adipinsav rövidszénláncú alkilészterei, például a di-(n-butil)-adipát és a diizopropil-adipát. 8) Glicerin-polietilén-glikol-ricinoleát, például 35 mól etilén-oxid és ricinus olajból származó termék, például a Chremophor EL, amely a BASF, NSZK cég védjegyezett terméke. 9) Triacetin-(1,2,3). A segédanyag típusa és mennyisége számos paraméter függvénye. Például a tenzid HLB értékétől és a kívánt egység rugalmasságától függ. Meglepő módon az adalékanyag mennyisége nem befolyásolja jelentősen a poliakrilát filmképző képességét. Általában a tenzid és a hidrofil polimer tömegaránya körülbelül 1:10—5:1, például 1:10—1:3. A tárolóréteg olyan anyagokat is tartalmazhat, amelyek elősegítik a hatóanyagnak a bőrbe való behatolását, például 1-dodecil-azacikloheptán-2-on (azon)-t és N,N-dietil-m-toluamidot (DEET). A bőrbe való behatolást elősegítő anyag és/vagy a jelenlévő segédanyag típusa és mennyisége számos paraméter függvénye. Általában a bőrbe való behatolást elősegítő szer és a hidrofil polimer tömegaránya körülbelül 1:1 —1:10. Előnyösen a tenzid és/vagy a bőrbe való behatolást elősegítő szer mennyisége 3— 50%, előnyösen 20—40 tömeg% a gyógyászati készítmény tömegére számítva. Kívánt esetben a tárolóréteg egy hidrofób elasztomert, például egy szintetikus gyantát tartalmazhat. Az ilyen gyanták a szakirodalomból jól ismertek. Megfelelő gyantaként például a nem duzzadó akrilát gyantákat említhetjük. Ezek kívánt esetben tapadóak lehetnek. A hidrofil polimernek a gyantához viszonyított tömegaránya például 1: :0,5—1:10 lehet. A gyanta modifikáló szere5 4 két, extendereket, például 50—100°C közötti lágyuláspontú extendereket tartalmazhat. Az ilyen extenderek ragasztó vagy lágyító tulajdonságokkal rendelkezhetnek. Az ilyen extenderekre példaként a gyantasavakat, a gyantasavak gliceril- és ftalát-észtereit, a hidrogénezett abietil-alkoholt és ennek italát észtereit említhetjük. Az extenderek mennyisége például 5—40% lehet a gyanta tömegére számítva. Bármely olyan gyógyászatilag alkalmas anyagot, amely a bőrön keresztül való felszívódásra képes, diszpergálhatunk a hidrofil polimerben. Előnyös, ha a hatóanyagok napi transzdermális dózisa kevesebb, mint 20 mg/ /nap, például kevesebb mint 10 mg/nap. A fentiekben említett bármely gyógyászati készítményben alkalmazott hatóanyag szabad formában, például szabad bázis formájában vagy gyógyászatilag alkalmas só formájában, például gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só formájában lehet. Az ilyen savaddíciós sókra példaként a hidrogén-malonátot, hidrogén-maleátot, hidrogén-fumarátot, hidrogén-kloridot, tartarátot stb. említhetjük. Előnyösen a szilárd hatóanyag átlagos részecskeátmérője 30—50 p-ig terjed. A tárolórétegben a hatóanyag részlegesen szuszpendálva és/vagy részlegesen oldva lehet. A hatóanyagot olyan finoman is eldiszpergálhatjuk ebben a rétegben, hogy szemrevételezés alapján finom homogén filmnek tűnik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászatilag aktív hatóanyagok szisztemikus hatású alkalmazására alkalmasak a sértetlen bőrön keresztül, mint azt a standard in vitro és in vivo vizsgálatok bizonyítják. A gyógyászati készítményből felszabaduló hatóanyag mennyisége például UV spektroszkópiás vizsgálattal követhető. Meghatározható a felszabadult hatóanyag mennyisége oly módon is, hogy a gyógyászati készítményt 0,9%-os nátrium-klorid oldattal rázzuk ki 37°C-on kb. 120 fordulat/perc lapátsebességnél. A hatóanyag behatolását az izolált patkány- és emberi-bőrön keresztül jól ismert diffúziós tesztekkel vizsgálhatjuk, például a 2 098 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, valamint a T.J. Franz, J. Invest. Dermatol (1975), 64, 191 —195. oldalon leírtak alapján. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményt kb. 2 cm2 felületű izolált patkány vagy emberi-bőr külső felületére visszük fel. A patkánybőrről a szőrt eltávolítjuk. A másik oldalt folyamatosan mossuk fiziológiás sóoldattal. A sóoldatban lévő hatóanyag mennyiségét szokványos módon, például nagynyomású folyadékkromatográfiával határozzuk meg. A penetrációs fluxust ezután 24 órán keresztül megvizsgáljuk, és kívánt esetben az állandósult állapotú fluxust 6 197847 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
