197844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd halmazállapotú, dihidropiridin származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
kor, például tejcukor, mannit, glikokoll, kalcium-karbonát, kukoricakeményítő vagy avicel jelenléte is előnyös lehet. A tabletták szétesését elősegítő anyagot is tartalmazhatnak, vagy a szokásos lakkbevonattal vonhatjuk be, késleltetés vagy gyomorsav elleni rezisztencia érdekében. A találmány szerint előállított készítmények, különösen a granulátok azonos vagy más hatóanyagot tartalmazó készítményekkel kombinálhatok. A találmány szerinti eljárás során 1 tömegrész dihidropiridin típusú vegyületet és 0,01 —1,5 tömegrész polivinilpirrolidont megfelelő mennyiségű szerves oldószerben feloldunk, az oldatban adott esetben nedvesítőszert oldunk vagy szuszpendálunk, az oldatot 1 —12 tömegrész PVPP-vel granuláljuk, adott esetben további segédanyagokat adagolunk, és a granulátumot gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Szilárd halmazállapotú készítményként a tablettákat, pirulákat, drazsékat, granulátumokat, porokat, kapszulákat, szacheteket, pelleteket nevezzük meg. Szerves oldószerként előnyösen az alábbiakat használjuk: etanol, metanol, aceton, diklór-metán, kloroform, valamint a felsoroltak elegyei. Az oldószert általában a dihidropiridin típusú vegyületre vonatkoztatva 6—50 tömegrész, előnyösen 8—20 tömegrész menynyiségben alkalmazzuk. Meglepő, hogy a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények jó felszívódás, biológiai hozzáférhetőség mellett igen egyenletes hatóanyag-eloszlásúak. A hatóanyagot és a polivinilpirrolidont tartalmazó oldattal nedvesített PVPP-ből álló granulátum szárítható, szitálható, feldolgozható, más hatóanyagokkal összekeverhető, préselhető. A hatóanyag felszívódása sebesség és mennyiség szempontjából az ismert készítményekével legalább azonos. Az eljárás kevés energiát igényel, s gyorsan elvégezhető. Különösen a jó száríthatóságból adódó rövidebb szárítási időt (amely a hagyományos szárítási idő legfeljebb 20%-a) ki kell emelnünk. A találmány szerint előállított készítmények kis méretűek, magas hatóanyagtartalmuk ellenére a beteg könnyen lenyelheti őket. A szárítási idő csökkenése a csekély menynyiségű PVP aránynak köszönhető, az hogy csomósodás nem lép fel, úgyszintén. Az ismert módszerek, szerint, azaz szerves oldószeres granulálással előállított készítményekkel szemben a találmány szerint előállított készítmények gyakorlatilag nem tartalmaznak oldószert. Oldószertartalmuk a 0,05%-ot sem éri el, a hagyományos elemzési eljárásokkal tehát ki sem mutatható. A maradék oldószertartalom csökkentése toxikológiai szempontból fontos, különösen hoszszabb időn át végzett kezelés esetén. A találmány szerint előállított tabletták szétesési ideje 5 percnél rövidebb. A találmány szerinti eljárás során segédanyagokat takarítunk meg, ami nemcsak az orális alkgl-3 mazást könnyíti, hanem az előállítást olcsóbbá is teszi. 1. példa 30 g nimodipint és 17 g PVP 25-öt 500 g acetonban oldunk, és az oldatban 0,5 g nátrium-lauril-szulfátot szuszpendálunk. A kapott oldattal granuláló berendezésben 107 g térhálósodott PVPP-t granulálunk. l',5 g magnézium-sztearát hozzákeverése után a szárított, szitált granulátumból 156 mg tömegű tablettákká préseljük, mindegyik 30 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták rövid szétesés! idővel, kis tömeggel és előnyös hatóanyag-leadással tűnnek ki. 2. példa Az 1. példa szerint kapott granulátum, 520 mg tömegű tablettákká préseljük, mindegyik 100 mg nimodipint tartalmaz. 3. példa 30 g nimodipint és 4 g PVP 25-öt 800 g acetonban feloldunk. Az oldatban 0,5 g nátrium-lauril-szulfátot szuszpendálunk. A kapott oldattal granuláló berendezésben 180 g térhálósodott polivinilpirrolidont granulálunk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, 2,0 g magnézium-sztearáttal összekeverjük, majd 216 mg tömegű tablettákká préseljük. Mindegyik tabletta 30 mg nimodipint tartalmaz. 4. példa 30 g nimodipint és 45 g PVP 25-öt 500 g acetonban feloldunk. Az oldatban 0,5 g nátriumlaurilszulfátot szuszpendálunk. A kapott oldattal granuláló berendezésben 120 g térhálósodott PVPP-t granulálunk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, 1,5 g magnézium-sztearáttaí összekeverjük, majd 197 mg tömegű tablettákká préseljük. Egy tabletta 30 mg nimodipint tartalmaz. 5. példa Az I. példa szerint kapott granulátumot nengereljük vagy brikettáljuk, és a szétszitálás után kapott granulátumot kapszulákba vagy szachetekbe töltjük. 6. példa Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy aceton helyett azonos menynyiségű diklór-metánt, illetve kloroformot, illetve e kettő elegyét alkalmazzuk. 7. példa 20 g nitrendipint, 15 g PVP 25-öt és 1,5 g Tween 80-at acetonban feloldunk. A kapott oldattal granuláló berendezésben 110 g térhálósodott PVPP-t granulálunk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, majd 20 g avicel, 10 g kukoricakeményítő és 1,5 g magnézium-sztearát keverékével összekeverjük. A keverékből 178 mg tömegű tablettákat préselünk, mindegyik 20 mg nitrendipint tartalmaz. 4 197844 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ; 65 3
