197844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd halmazállapotú, dihidropiridin származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás gyorsan felszívódó, szilárd halmazállapotú, dihidropiridin-származékot, polivinil-pirrolidont és térhálósodott polivinilpirrolidont tartalmazó gyógyszerkülönlegesség előállítására. A dihidropiridinek, valamint kalcium-antagonista hatásuk ismert (1 173 862 és 1 358 951 sz. brit szabadalmi leírás). Ezen hatóanyag-csoport számos képviselője igen fényérzékeny, és vizes közegben gyakorlatilag oldhatatlan. A nifedipin oldékonysága például csak 10 mg/litey víz, a nimodipin oldékonysága'2 mg/l. E különleges tulajdonságok alapján a hatóanyagok kiszerelése során számos nehézség merül fel, amit a dihidropiridin-származékok kiszerelésével kapcsolatos szabadalmi bejelentések nagy száma is bizonyít. A 3784684 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a nifedipint oldott állapotban zselatinkapszulába zárják, hogy a koszorúerekre előnyösen fejtse ki hatását. Az 1 456 618 sz. brit szabadalmi leírás szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítményt ismertet, amely állítólag a dihidropiridin hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét biztosítja. A 2 822 882 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szintén szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítményt ismertet; a leírás szerint a dihidropiridin hatóanyagok rossz oldékonyságát oldódást közvetítő anyagok és felületaktív anyagok alkalmazásával próbálják kompenzálni. Az 1 247 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint a nifedipin felszívódását polietilénglikol (PEG) és bizonyos porózus anyagok alkalmazásával igyekeznek javítani. E bejelentés leírása arra is kitér, hogy a nifedipin rossz oldékonysága kiegyensúlyozható azzal, hogy nifedipinből és polivinilpirrolidonból (PVP) vegyes csapadékot képeznek, amelyben a nifedipin amorf állapotban szilárd oldatként van jelen. Az említett vegyes csapadékot úgy készítik, hogy nifedipint és PVP-t szerves oldószerben feloldják, majd az oldószert elpárologtatják; üveges massza marad vissza (2 822 882 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat). Ipari mennyiségek esetén az oldószer elpárologtatósa nagy műszaki ráfordítással járna, ugyanis a PVP-massza erősen köti az oldószert, és közvetlenül beszáradás előtt a maszsza viszkozitása erősen nő. Terebélyes, habzó massza keletkezik, amely a szárítási művelet végén igen nyúlós, más nem keverhető és nehezen dolgozható fel. Az oldószer teljes eltávolítása gyakorlatilag lehetetlen. A nifedipin-PVP vegyes csapadék további hátránya, hogy tabletta készítéskor a csapadék a többi segédanyagokkal keverhető ugyan, de vizes oldattal nem granulálható. A nem granulált, egyszerű keverék azonban a további gépi feldolgozás, például a tablettázás vagy kapszulákba töltés során szétválásra hajlamos, ami végső soron olyan készítményhez vezet, ahol 1 az egyes tabletták vagy kapszulák hatóanyagtartalma különböző (a „content uniformity" hiányzik). Ez erős hatású anyagok, így a nifedipin esetében nagyon nem kívánatos. A rendelkezésre álló egyéb segédanyagokból nincs nagy választék, főleg tabletták esetén, mert a PVP kötőanyagként is hat, és nagyobb menynyiségű PVP jelenlétében (tablettánként vagy kapszulánként 30—100 mg) a készítmény nem esik szét. A 3 142 853 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a fenti hátrányok azzal küszöbölhetők ki, hogy a dihidropiridin hatóanyagból és PVP-ból álló vegyes csapadékot acetonban feloldják és az oldatot nagyobb menynyiségű segédanyagokkal abszorbeáltatják. Az ilyen készítmény elfogadható, ha a hatóanyag csak alacsony dózisban kerül alkalmazásra. Nagyobb dózis, pl. 30 vagy 100 mg esetén (mert a hatóanyag; segédanyag arány állandónak kell lennie) igen nagy méretű készítmény keletkezik, amelyet a beteg rosszul tud lenyelni (pl. 2 g súlyú tabletta). A találmány tárgya eljárás szilárd halmazállapotú, gyorsan felszívódó, egyenletes hatóanyag-eloszlású dihidropiridin-készítmények előállítására. A hatóanyqgtartalom relatív standard eltérése legfeljebb 1,5%. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy 1 tömegrész dihidropiridin típusú hatóanyagot és 0,01 —1,5 tömegrész 15 000—50 000 átlagos móltömegű polivinilpirrolidont szerves oldószerben feloldunk, az oldatot 1 —12 tömegrész térhálósodott, oldhatatlan polivinilpirrolidonnal (PVPP) mint adszorbenssel granuláljuk, adott esetben további segédanyagokat adagolunk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Előnyösen olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben egy adagolási egység 1 — 100 mg, előnyösen 5—70 mg hatóanyagot tartalmaz. Dihidropiridin típusú vegyületként valamely (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk. Az (I) általános képletben R jelentése nitrofenilcsoport, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R1 és R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált lehet. (I) általános képletű hatóanyagként nifedipint, nitrendipint vagy nimodipint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás során különösen előnyösen 1 tömegrész dihidropiridin típusú vegyü letre 0,05—1,5 tömegrész, legelőnyösebben 0,1 — I tömegrész PVP-t és 2—8 tömegrész, különösen 2—6 tömegrész PCPP-t számítunk. Segédanyag gyanánt például az alábbiakat alkalmazhatjuk; nedvesítőanyagok, például, nátrium-laurilszulfát és Tween^l legfeljebb 1 tömeg% mennyiségben. Csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát. Töltőanyag, így cu2 197844 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
