197843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo[2.2.2.]okt-3-il-benzamid-N-oxid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197843 4. példa 4-amino-N-( 1-azabiciklo[2.2.2] okt-3-il)-5- -klór-2-metoxi-benzamid-hidrok!orid-hidrát [1:1:1] A címben szereplő vegyületnek a 3. példában leírt módon előállított szabad bázisát izopropil-akoholban oldjuk, és ekvimoláris menynyiségü 37%-os (tömény) sósav-oldatot adunk hozzá. Az így kapott nyers sót leszűrjük, majd aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 158— 160°C. 5. példa N-( 1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il )-5-klór-4-dimetil-amino-2-metoxi-benzamid fumarát-sója Az 1. példában leírt eljárással csak 5-klór-2-metoxi-4-meti!-amino-benzoesav helyett 5- -klór-4-dimeti!-amino-2-metoxi-benzoesavat alkalmazva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. 6. példa N-( 1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamid-N-oxid 1:1 arányú sósavas sója 40,0 g N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5- -klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamid-hidrokloridot 1:1 300 ml vízben oldunk, az oldatot 5,7 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatta! kezeljük, a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel leöblítjük és megszárítjuk, így 35,2 g fehér, szemcsés anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 150 ml metilén-klorid és 25 ml metanol elegyében feloldjuk, és 23,3 g 35%-os perecetsavval kezeljük. 1/2 órás keverés után az oldatot csökkentett nyomáson, 70°C-os hőmérsékleten 2 órán át töményítjük, majd az így kapott maradékot forró izopropanollal trituráljuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és megszárítjuk, így 39,7 g halványsárga, kristályos port kapunk, mely az NMR vizsgálat eredményei szerint a kívánt termék ecetsavas sója. Ezt úgy alakítjuk át sósavas sóvá, hogy abszolút etanolban szuszpendáljuk, és egy ekvivalensnyi izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Sárga színű oldatot kapunk, melyből hűtés hatására apró, halványsárga kristályok válnak ki. Ezeket leszűrjük, 150 ml abszolút etanol és 75 ml 95%-os etanol elegyéből átkristályosítjuk, nagyvákuumban, 75°C-on hőmérsékleten 68 órán át szárítjuk, így 16 g (38%) halványsárga port kapunk, mely 232—235°C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis a C|0H22N3O3Cl.HCl képlet alapján: számított: C: 51,07, H: 6,16, N: 11,17%; mért: C: 50,57, H: 6,19, N: 10,95%. 7. példa N-( 1-azabiciklo [2.2.2| okt-3-il)-5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamid- N-oxid sósavas sója Az N- (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamid 1:1 arányú 4 5 fumarátsóját vizes nátrium-hfdroxid-oldat és metilén-klorid között megosztva szabad bázissá alakítjuk át. A 14. példa szerinti eljárást követve a szabad bázist perecetsavval reagáltatjuk, így megkapjuk az N-oxidot, végül ezt izopropanolos hidrogén-oldattal reagáltatjuk, így megkapjuk a sósavas sót. 8 példa 4-amino-N-(l-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5- -klór-2-metoxi-benzamid-N-oxid 1:1 arányú sósavas sója Ezt a vegyületet a 14. példa szerinti módon állítjuk elő. 40 g 1:1:1: arányú 4-amino-N-(I- azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -5-klór-2-metoxi-benzamid-hidroklorid-hidrátot nátrium-hidroxiddal, majd 35%-os perecetsavval, végül pedig izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet azután 95%-os etanolból átkristályosítunk. 20 g (48%) halványsárga, kristályos anyagot kapunk, mely 240—242°C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Elemanalízis a C)5H20N3O3C!.HCl képlet alapján: számított: C: 49,74, H: 5,84, N: 11,60%; mért: C: 49,52, H: 5,92, N: 11,52%. 9. példa 4-amino- N-( 1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il )-5- • klór-2-metoxi-benzamid-N-oxid sósavas sója A 4-amino-N- (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -5-klór-2-metoxi-benzamid 1:1 arányú fuma•átsóját vizes nátrium-hidroxid-oldat és meti■én-klorid között megosztva szabad bázissá alakítjuk át. A 6. példa szerinti eljárást közéivé a szabad bázist perecetsavval reagáltatjuk, így megkapjuk az N-oxidot, majd ezt izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatjuk, hogy megkapjuk a sósavas sót. 10. példa N-( 1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5-klór-4-dimetil-amino-2-metoxi-benzamid-N-oxid sósavas sója N- (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5-klór-4-dimetil-amino-2-metoxi-benzamid fumarát sóját vizes nátrium-hidroxid oldat és metilén-klorid között megosztva szabad bázissá alakítjuk át. A 6. példa szerinti eljárást követve a szabad bázist porecetsavval reagáltatjuk, így megkapjuk az N-oxidot, majd azt izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatjuk, hogy megkapjuk a sósavas sót. A találmány szerinti készítmények hatásának bemutatására közöljük az alábbi vizsgálatot, mely a platinatartalmú gyógyszerek, nevezetesen a cisplatin (cisz-diamin-diklór-platina) által okozott hányás gátlásának meghatározására szolgál. Mint említettük, a találmány szerinti készítmények hányásgátió tulajdonságainak vizsgálatára a Gylys és munkatársai által kidolgozott módszernek egy változatát alkalmaztuk. Kifejlett, tetszőleges nemű, előzete-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
