197843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo[2.2.2.]okt-3-il-benzamid-N-oxid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197843 sen nem kapcsoltatott korcs kutyákat véletlenszerűen két csoportra osztottunk. Mindkét csoportba 4—4 kutya került. A kísérlet napján mindegyik kutyának intravénásán beadtunk 3,0 mg/kg cisplatint. 30 perc múlva a. kontroll csoportba tartozó kutyáknak 0,1 ml/ /kg ionmentesített vizet, a vizsgálati csoportba tartozó kutyáknak pedig a 8. példa szerinti vegyületből 1,0 mg/kg-os dózist adtunk be intravénásán. Minden készítményt oldat alakjában, fecskendővel és injekciós tűvel adtunk be, és a hányási szakaszokat a cisplatin adagolását követően 5 órán át feljegyeztük. Az eredmények azt mutatják, hogy a kontroll-csoporthoz képest — melynek tagjai ionmentesített vizet kaptak — a 3. példa szerinti vegyület beadása 100%-osan kiküszöbölte a hányási szakaszokat. Feltételezhető, hogy ha a fenti vizsgálat során a cisplatint mechloretamine-hidrokloriddal, doxorubicinnel, dactinomycinnel vagy dacarbazinnal helyettesítjük, az (I) általános képletű vegyületek ugyancsak hatásosan gátolják a hányást, tehát ezek a vegyületek általánosan alkalmazhatók a nem platina-bázisú rák elleni gyógyszerek által okozott hányás megakadályozására is. További olyan nem platina alapú gyógyszerek, melyeknél az (I) általános képletű vegyületek feltehetően hatásosak: a cytoxin, a leurocristine, a procarbazine, a methotrexate és a fluor-uracil. A rák elleni gyógyszerek mellékhatásaként fellépő hányást általában úgy gátoljuk, hogy a melegvérű állatoknak — az embert is beleértve — különböző, a gyógyászatban jól ismert formákban, előnyösen valamilyen toxikus gyógyászati hordozóanyaggal (lásd a későbbiekben) az (I) általános képletű, előnyösen az (Ib) általános képletű 2-alkoxi-N-(1- -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -benzamid-N-oxid-származékokból hatásos mennyiséget adunk be. A készítmény beadható orálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy parenterálisan, szükség esetén többször is, mindaddig, míg megfelelő hatást nem érünk gl. A hatóanyagból a napi dózis 5—300 mg, előnyösen 5—50 mg. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményeket a rák elleni gyógyszerekkel együtt is beadhatjuk. A rák elleni gyógyszerek által okozott hányás gátlására esetenként kívánatos lehet, hogy az állatoknak — beleértve az embert is — az (I), előnyösen az (Ib) általános képletű vegyületből és a rák elleni gyógyszerből álló keveréket adjuk be a fent megadott napi dózisban. A találmány szerinti készítmények hatóanyagként legalább egy (I), előnyösen (Ib) általános képletű vegyületet tartalmaznak olyan mennyiségben, mely a rák elleni gyógyszerek mellékhatásaként fellépő hányást hatásosan gátolja. A készítmények egységdózisonként 0,05—100 mg, előnyösen 5—100 mg, még előnyösebben 5—50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az orális beadásra szánt készít7 mények lehetnek folyadék, kapszula, tabletta vagy drazsé alakúak, és a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Ilyen hordozóanyagok például — beleértve a tabletták és kapszulák készítéséhez használt kötőanyagokat is — a laktóz, a szacharóz, a burgonya- és kukoricakeményítő, továbbá a talkum, zselatin, agar-agar, pektin, akácmézga, sztearinsav, kovasavak, a magnézium-sztearát és a poli (vinil-pirrolidon). A parenterális beadásra szánt készítmények hordozóanyag lehet valamely steril, parenterálisan alkalmazható folyadék, például ampullázott víz vagy arachis-olaj. A rák elleni gyógyszerekkel együttesen alkalmazott készítményeket úgy kell kialakítani, hogy azok 0,1—3,0 mg/testsúly-kg, előnyösen 1,0 mg/testsúly-kg vagy még kevesebb (I) általános képletű vegyületet tartalmazzanak. Az (I) általános képletű vegyületeket a rák elleni gyógyszerekkel együttes kiszerelésben is alkalmazhatjuk, csak arra kell ügyelni, hogy a készítményben az (I) általános képletű hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen. Az összes eddigiekre vonatkozik, hogy az alkalmazott dózisformát úgy válasszuk meg, hogy az összhangban legyen a megfelelő hatásos dózissal. A pontos egyéni és napi dózisokat természetesen az orvos vagy az állatorvos határozza meg az általános gyógyászati elvek alapján. Az „ismert módon előállított" kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat ölel fel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom, Am jelentése amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport — vagy valamely savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és/vagy adalékanyagokkal összekeverjük és rák kezelésére alkalmazott gyógyszerek által okozott hányás csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(l-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -5-klór-2-metoxi-4- -metil-amino-benzamid-N-oxidot vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot ismert módon rák kezelésére alkalmazott gyógyszerek által okozott hányás csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
