197843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo[2.2.2.]okt-3-il-benzamid-N-oxid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197843 melyben R2 jelentése nitrocsoport, majd ezt az N-oxid származék előállítása előtt katalitikusán redukáljuk. Olyan vegyületek előállítására, melyekben Am jelentése aminocsoport, alkalmazhatjuk az A módszert úgy, hogy kiindulási vegyületként egy védett aminocsoportot tartalmazó benzoil-halogenidet használunk. Másik módszerként ezen vegyületek előállíthatok olyan — A vagy B módszerrel előállított — (la) általános képletű vegyületekből, melyekben Am jelentése nitrocsoport, úgy, hogy az N-oxid-származék előállítása előtt a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. Azokat a vegyületeket, melyekben Am jelentése amino- vagy metil-amino-csoport, .előnyösen a B módszerrel állítjuk elő. Bármely (I) általános képletű vegyület szabad bázisát visszanyerhetjük a vegyület savaddíciós sójából azzal a szokásos módszerrel, hogy a sót egy híg vizes bázis-oldat és egy alkalmas oldószer között megosztjuk, az oldószeres réteget elválasztjuk, majd víztelenítjük és bepároljuk. Az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képezik az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol Am jelentése amino- (azaz -NH2) vagy metil-aminocsoport. Ezek a vegyületek mind a platina- mind pedig a nem platina-alapú rák elleni gyógyszerek esetében igen hatásos hányásgátlók. Mint az a fenti leírásból kitűnik, az (Ib) általános képletű vegyületek előnyösen a B módszerrel állíthatók elő. Az alábbi 1 —13. számú példák a szóbanforgó készítmények hatóanyagainak előállításához szükséges kiindulási anyagok, a 14— 26 sz. példák pedig a hatóanyagok előállításának illusztrálására szolgálnak. A példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa N-( 1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamid 1:1 arányú fumarát-sója 1,23 g (0,00756 mól) Ll’-karbonil-diimidazol és 1,63 g (0,00756 mól) 5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzoesav keverékéhez 50 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az esetleg jelenlévő szén dioxid eltávolítására 30 percig nitrogént buborékoltatunk át az oldaton. Ezután egy részletben 0,95 g (0,00756 mól) 3- -amino-kinuklidint adunk az oldathoz, a reakcióelegy 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd olajszerű anyaggá bepároljuk. Ez az anyag a termék szabad bázisának és imidazolnak 1:1 arányú keveréke. A keveréket 20 ml metanolban oldjuk, majd olyan oldattal kezeljük, mely 20 ml forró metanolban 0,47 g fumársavat tartalmaz. Lehűlés után az oldatból 1,52 g fehér szilárd anyag válik ki. Ezt metanol és víz elegyéből átkristályosítva 0,84 g fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 237—238°C. 3 Elemanalízis a C20H26N3O6CI képlet alapján: számított: C: 54,61, H: 5,96, N:9,55%; talált: C: 54,61, H: 5,98, N:9,51%. 2. példa N-( 1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5-klór-2-metoxi-4-(metll-amino)-benzamid 1:1 arányú hidrcklorid-sója A címben szereplő vegyület szabad bázisának izopropil-alkoholos oldatához, melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, ekvimoláris mennyiségű 37%-os (tömény) sósav-oldatot adunk. Az oldatból a nyers sót szűréssel elválasztjuk, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 255—258°C. 3. példa 4-amino-N-( 1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5- -klór-2-metoxi-benzamid 1:1 arányú fumarát-sója Olajzáras buborékoltatóval felszerelt zárt rendszerben 2,02 g (0,010 mól) 4-amino-5- -1 lór-2-metoxi-benzoesav és 1,62 g (0,010 mól) 1 J’-karbonil-diimidazol keverékéhez keverés közben hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránt. A szén-dioxid-fejlődés megszűnte után 1 órán keresztül nitrogént buborékoltatunk át a reakcióelegyben. 1,26 g (0,010 mól) 3-amino-kin jklidint 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és ezt az oldatot keverés közben, cseppenként hozzáadjuk a reakcióelegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés — melyet 3% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó metanolos oldatból végzünk — azt mutatja, hogy már képződött bizonyos mennyiségű termék. A keveréket ezután 18 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd olajsűrűségűre bepároljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés ekkor azt mutatja, hogy a reakcióelegyben termék, imidazol és 3-amino-kinuklidin van jelen. Az olajat 75 ml metilén-kloridban oldjuk, és 2X50 ml vizes nátrium-hidrokarbonát-oldattal átmossuk. A metilén-kloridos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 2,0 g (67%) üvegszerű, amorf szilárd anyagot, kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Egy másik, 0,020 mólos mennyiségekkel végzett reakcióban 5,18 g (83,8%) terméket kapunk szabad bázis alakjában. A két külön reakcióban kapott terméket egyesítjük, 20 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 2,73 g fumársavat 50 ml metanoltan oldva. Abszolút éter hozzáadására az oldatból kicsapódik a só, ezt leszűrjük, majd 200 ml metanol és 20 ml víz elegyéből átkristályosítjuk oly módon, hogy az oldathoz kezdődő zavarosodásig izopropil-étert adunk. Az atkristályosított só (5,38 g) olvadáspontja: 223—225°C. Elemanalízis a C19H24N306C1 képlet alapján: számított: C: 53,59, H: 5,68, N:9,89%; mért: C: 53,35, H: 5,72, N:9,95%. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
