197843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo[2.2.2.]okt-3-il-benzamid-N-oxid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197843 A találmány tárgya eljárás bizonyos N- (3- -kinuklidinil) -benzamid-N-oxidokat, nevezetesen 2-alkoxi-N- (l -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) - -benzamid-N-oxidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a melegvérű állatoknál a rák kezelésére alkalmazott gyógyszerek által okozott hányás megakadályozására, illetve csökkentésére szolgálnak. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatóanyagai ismertek, így például a 4-amino-N- (1-azabiciklo [2.2.2] okt-3- -il) - 5-klór-2-metoxi-benzamid- N-oxidot a 0 099 789 A1 számú Európai szabadalmi leírás gyomor mozgását elősegítő szerként ismerteti, de a vegyület hányás-, illetve émelygésgátló tulajdonságait nem említi. A 4 593 034 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint a jelen találmány szerinti készítményben alkalmazott N-oxid-származékok előállításához használt egyes kiindulási vegyületek, nevezetesen a 2-alkoxi-N- (1 - azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) - ben zárni d-származékok gyomorkiürítő tulajdonságokat mutatnak, különösen a platinát tartalmazó rák elleni gyógyszerek által okozott hányással szemben. A 4 717 563 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírja, hogy a jelen találmány szerinti készítményben alkalmazott N-oxid származékok előállításához használt kiindulási vegyületek közül egyesek, nevezetesen a 2- -aikoxi-N- (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) vegyületek enyhítik a platinát nem tartalmazó rák elleni gyógyszerek által okozott hányást, illetve émelygést. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben hatóanyagként 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -benzamid-N-oxidok és gyógyászatilag elfogadható sóik olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom, Am jelentése amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport. Az alábbiakban megadjuk a leírásban és az igénypontokban alkalmazott kifejezések jelentését. A „kis szénatomszámú alkilcsoport” legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent, mint például metil-, etil-, propi 1-, izopropil-, butil-csoport. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” általános képlete: -0-(kis szénatomszámú alkilcsoport). A „halogénatom”, illetve „halogenid” kifejezés — hacsak másként nem adjuk meg — fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, illetve fluoridot, kloridot, bromidot vagy jodidot jelent. A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” az (I) általános képletű vegyületeknek mindazon savaddíciós sóit, hidrátjait, alkoholátjait és sóit jelentik, melyek melegvérű állatoknál fiziológiai szempontból alkalmazhatók. Savaddíciós sókat képezhetünk erős vagy gyenge savakkal. Erős savak például 2 1 a sósav, kénsav és a foszforsáv. Gyenge savak például a fumársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav, stb. A szintézisek során a benzamid molekularészen alkalmazott védett aminocsoport lehet például acetil-amino- vagy benzoil-amino-csoport. A rák elleni gyógyszerek mellékhatásaként fellépő hányás, illetve émelygés gátlását a Gylys és munkatársai [Res. Chem. Pathol. Pharmacol. 23, No. 1, Jap. pp 61—68 (1979)] által leírt eljárás bizonyos módosításával határoztuk meg. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosan gátolják a cisplatin (cisz-diamin-diklór-platina) rák elleni gyógyszer mellékhatásaként fellépő hányást. Feltételezhető, hogy az (I) általános képletű vegyületek az egyéb rák elleni gyógyszerek — mint például ciklofoszfamid (cytoxin), vincristine (leurocristine), prokarbazin (N-(1-metil-etil)-4- [ (2- -metil-hidroazino)-metil] -benzamid), methotrexate, fluor-uracil, mechlorethamino-hidroklorid (2-klór-N- (2-klór-etil) -N-metil-etán-amin-hidroklorid), doxorubicin (adriamycin), dactinomycin (antinomycin-D) és dacarbazine — által okozott hányást is hatásosan gátolják. Tehát a találmány szerinti készítmények legfontosabb célja a rák elleni gyógyszerek mellékhatásaként fellépő erőteljes hányási, illetve émelygési szakaszok kiküszöbölése. A szóban forgó N-oxid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően aktivált benzoesav-származékot 3-amino-kinuklidinnel reagáltatunk, majd az így kapott benzamidszármazékot valamilyen peroxiddal, például perecetsavval, perbenzoesavval, m-klór-perbenzoesavva! vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk. Az 1. reakcióvázlaton két általános módszer, az A,ill. B módszer látható. I. Reakcióvázlat „A” módszer, savklorid alkalmazásával R,, R2 és Am jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a különbséggel, hogy Am jelentése nem lehet védetten aminocsoport. (a) oldószerként alkalmazható: kloroform, dietiI-éter vagy tetrahidrofurán. (b) oldószerként alkalmazható: metiién-klorid és metanol 6:1 arányú elegye. , B" módszer, 1,l’-karbonil-diimidazol alkalmazásával Rj, R2 és Am jelentése az (I) általános képletnél megadott. 'a) oldószerként alkalmazható: tetrahidrofurán, b) oldószerként alkalmazható: metilén-klorid és metanol 6:1 arányú elegye. Olyan vegyületeket, melyekben Am jelentése primer aminocsoport, úgy is előállíthatunk, hogy az A vagy a B módszerrel előállítunk egy olyan (la) általános képletű vegyületet, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
