197759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a növekedési hormont felszabadító faktor analógjai előállítására
197759 humán növekedési hormon releasing faktor 1—40 fragmensének a C-terminálison szabad karboxilcsoportot tartalmazó változata. Ezeket az eredményeket megerősítjük a növekedési hormon releasing faktor hatásának vizsgálatára szolgáló, további, ismert in vivo vizsgálatokkal, amelyekről ismeretes, hogy ezek révén meg lehet határozni a növekedési hormon kiválasztásának mértékét. Megállapíthatjuk, hogy e peptideknek a testsúlykilogrammonként körülbelül 50 nanogramm és körülbelül 5pg közötti dózisai hatásosak a növekedési hormon kiválasztása tekintetében. Bizonyos olyan peptidek, amelyek in vitro körülmények között körülbelül ugyanakkora vagy esetleg valamivel gyengébb biológiai hatást mutatnak mint az összehasonlító anyag, in vivo körülmények között az összehasonlító anyagnál sokkal erősebb hatást fejtenek ki. A humán növekedési hormon releasing faktor ilyen szintetikus analógjait és valószínűleg a patkány növekedési hormon releasing faktor, a szarvasmarha növekedési hormon releasing faktor analógjait és a sertés növekedési hormon releasing faktor analógjait feltehetőleg emberen lehet alkalmazni mindazon esetekben, ha a kezelőorvos növelni akarja a növekedési hormon termelését. A növekedési hormon kiválasztásának ilyen analógokkal való serkentése olyan betegek esetében érdekes, akik az endogén növekedési hormon releasing faktornak a normálishoz képest csökkent mértékű termelése miatt teljes vagy viszonylagos növekedési hormon-hiányban szenvednek. Továbbá valószínű, hogy e vegyületek alkalmazásával a normális növekedési hormonszintekkel rendelkező emberekben vagy állatokban is meg lehet növelni a növekedési hormon kiválasztásának mértékét, és ennek következményeképpen meg lehet növelni a testmagasságot. Ezenkívül e vegyületek adagolása feltehetően menváltoztatja a test zsírtartalmát, és módosít bizonyos további, a növekedési hormontól függő anyagcsere-, immunológiai és fejlődési folyamatokat, így például ezeket az analógokat felhasználhatjuk arra, hogy emberekben bizonyos körülmények között, például égési sérülések után serkentsük az anabolikus folyamatokat. Egy további példaképpen megemlítjük, hogy ezeket az analógokat adagolhatjuk melegvérű haszonállatoknak, például csirkéknek, pulykáknak, sertéseknek, kecskéknek, szarvasmarháknak és birkáknak, továbbá felhasználhatjuk e vegyületeket a mezőgazdaságban is halak is más hidegvérű tengeri állatok, például tengeri teknősök és angolnák, továbbá kétéltűek tenyésztése során a növekedés meggyorsítására és a fehérje és zsír arányának megnövelésére, oly módon, hogy az említett állatoknak e peptidek hatásos mennyiségeit adagoljuk. Ha e szintetikus peptideket embereknek kívánjuk beadni, akkor e vegyületek tisztaságának legalább körülbelül 93%-osnak, 15 és előnyösen legalább 98%-osnak keil lennie. A jelen alkalmazás céljait tekintve, a tisztaság a kívánt pepiidnek az összes jelenlévő peptid és peptid-fragmens összsúlyára vonatkoztatott százalékos mennyiségét jelenti. Ha ezeket a szintetikus peptideket haszonállatoknak vagy más állatoknak kívánjuk beadni a növekedés elősegítése és testük zsírtartalmának csökkentése céljából, akkor elfogadható, ha körülbelül 5%-os vagy ennél kisebb, akár 0,01 %-os tisztaságú pepiidet alkalmazunk. Ezeket a szintetikus peptideket vagy nem toxikus sóikat az ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, és e készítményeket állatoknak, beleértve az embert is, adagolhatjuk intravénásán, szubkután (bőr alá), intramuszkulárisan (izomba), perkután (bőrön át), például intranazálisan (orrba) vagy akár orálisan (szájon át) is. Az ilyen készítményeket a kezelőorvos alkalmazhatja a növekedési hormon felszabadulásának serkentésére, olyan esetekben, ha a kezelni kívánt betegnek ilyen kezelésre van szüksége. A szükséges dózis a kezelni kívánt egyed állapotától függően, továbbá állapotának súlyosságától és a kívánt kezelés időtartamától függően változhat. Az ilyen peptideket gyakran nem toxikus sóik formájában, például savaddíciós sóik vagy fém-komplexeik, mint például cinkkel, vassal és más hasonlókkal képzett komplexeik formájában adagolhatjuk (e komplexeket a jelen leírás céljait tekintve ugyancsak sóknak tekintjük). Ilyen savaddíciós sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, maleátok, acetátok, citrátok, benzoátok, szukcinátok, malátok, ászkor bátok, tartarátok és más hasonlók. Ha a hatóanyagot orálisan, tabletta formájában kívánjuk adagolni, akkor a tabletta tartalmazhat valamely kötőanyagot, például tragakantát, kukorica-keményítőt vagy zselatint; a szétesést elősegítő anyagot, például alginsavat, továbbá egy csűsztatószert, mint például magnéziumsztearátot. Ha a hatóanyagot cseppfolyós halmazállapotú készítmény formájában kívánjuk adagolni, akkor használhatunk édesítő és/vagy ízesítőszereket is, intravénás adagolásra pedig izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) oldatokat, foszíát-puffer-oldatokat és más hasonlókat használhatunk. E peptideket a kezelőorvos felügyelete mellett kell embereknek adagolni, és a gyógyászati készítmények e peptideket általában valamely szokásos, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében tartalmazzák. A parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével beadott) dózis a kezelt egyed egy testsúlykilogrammjára számítva körülbelül 0,01 pg és körülbelül 1 pg között van. Habár a jelen találmány szerinti eljárást annak előnyös kivitelezési változataira írtuk 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
