197758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az L 17392 antibiotikum (deglukoteikoplanin) előállítására
197758 (korábban teichomicin) antibiotikum A2 faktora 5, együtt képződő, erősen hasonló komponens keveréke. Újabb szerkezeti vizsgálatok szerint a teikoplanin A2 1.—5. komponense az előbbi (II) általános képlettel írható le, amelyben Rés R1 jelentése egyaránt hidrogénatom, A jelentése N- [ (10—11 szénatomos) -alifás acil] -beta-D-glukozamino-csoport, B jelentése N-acetil-béta-D-glukozamino-csoport és Z jelentése alfa-D-mannozil-csoport. Valamennyi ilyen jelenlevő cukor-maradék O-glukozid kötéseken keresztül kapcsolódik a teikoplanin maghoz. A 10—11 szénatomos alifás acil csoportokra jellemző és kitüntetett példák: n-dekanoil-, beta-metil-nonaoil-, Z-4- -decanoil-, 8-metil-dekanoil-, és 9-metil-dekanoil-csoport. Az L 17054 és az L 17046 antibiotikum a teikoplanin hidrolízis-terméke. Ezeket a 84102666.9, illetve a 84102665.1 sz. európai szabadalmi bejelentésekben írják le. Úgy állíthatók elő, hogy a teikoplanint, ennek egy tiszta faktorát vagy ezen faktorok tetszőleges arányú keverékét szelektív hidrolízisnek vetjük alá, amely azzal az eredménnyel jár, hogy a kiindulási anyagban jelenlevő egy vagy két cukor-maradék eltávozik. Közelebbről: az N-[(10—11 szénatomos) - -alifás acil]-beta-D-glukozamino-csoport szelektív eltávolítása az L 17054 antibiotikumot eredményezi, míg az N- [ (10—11 szénatomos) -alifás acil] -béta-D-glukózamino- és az alfa- D-mannozil-csoport eltávolításakor az L 17046 antibiotikum képződik. Az L 17054 antibiotikum előállítására a kitüntetett hidrolízis-körülmények: kb. 0,5 N sósav 70—90°C közötti hőmérsékleten; a reakcióidő általában 15 és 90 perc között változik. Az L 17054 antibiotikum olyan előbbi (II) általános képlettel írható le, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom, A jelentése hidroxicsoport, B jelentése N-acetil-béta-D-glükózamino-csoport és Z jelentése alfa-D-mannozil-csoport. Kitüntetett hidrolízis-körülmények az L 17046 antibiotikum előállítására: kb. 1—3N sósav, 50—90°C hőmérsékleten; a reakcióidő általában 30—60 perc. Az L 17046 antibiotikum olyan előbbi (II) általános képlettel írható le, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom, A és Z jelentése hidroxilcsoport és B jelentése N-acetil-béta-D-glukózaminil-csoport. Mint már említettük, a (II) általános képletű deglukoteikoplanin észterek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő teikoplanin-szerü anyagot ellenőrzött körülmények között észterezésnek vetünk alá. Az észterezési eljárás során a reakciókörülmények olyanok, hogy a „teikoplanin mag” ne módosuljon, és hogy a kiindulási anyagban jelenlevő valamennyi cukor-maradék hid - 6 9 rolízist szenvedjen, mielőtt az észterezés befejeződik. Egy célszerű eljárás a deglukoteikoplanin észter közti termékek előállítására abból áll, hogy egy teikoplanin-szerű vegyületet a megfelelő, ROH általános képletű alkohol — e képletben R jelentése az előbbi — feleslegével reagáltatunk, sav-katalizátor — pl. 37%os sósav — jelenlétében. Az ROH általános képletű alkoholt úgy választjuk meg, hogy az a reakció hőmérsékletén cseppfolyós legyen, tehát a reakció .közegeként is szerepeljen és így ne legyen szükség egy másik megfelelő oldószer hozzáadására. A reakciót előnyösen csökkentett nyomáson végezzük. A reakcióelegv hőmérsékletét általában 50—80°C között tartjuk, mimellett a reakcióelegyben uralkodó nyomás kb. 26,6-102 Pa. Szükség esetén a 37%-os sósavat a megfelelő alkohollal keverjük össze és ebből a keverékből adagolunk időnként rész-mennyiségeket, a reakcióelegyből elpárolgó hányad pótlására. Ugyancsak a reakcióelegyhez adunk olyan megfelelő közömbös oldószert, amely vízzel minimális azeotróp elegyet képez és a keletkező azeotrópot vákuumban ledesztilláljuk. Jellegzetes példák a vízzel minimális azetróp elegyek képzésére alkalmas oldószerekre: benzol, toluol, butiléter, széntetraklorid, kloroform, ciklohexán, 2,5-dimetil-furán, hexán, nonán, m-xilol stb. Ezeket az alternatív műveleteket — alkoholos sósav adagolás, amelyet a minimális azeotróp képződő oldószer hozzáadása és a keletkező vizes azetróp ledesztíllálása követ — többször megismételjük, amíg a reakció befejeződik, azaz elfogadható vagy optimális kitermeléssel keletkezik a keresett észter származék. A deglukoteikoplanin-benzilészter-hidroklorid fizikokémiai jellemzői a) IR színkép nujol pólyában Perkin-Elmer 850 készülékkel felvéve: nü CO-észter = = 1730 cm-1 b) relatív retenciós idő (ír észter/tR deglukote koplanin) az előbbiekben ismertetett H?LC rendszerben 1,69 (tR deglukoteikoplaain 11,4 perc) c) 4:1 metilcelloszolv :víz elegyben oldott m nta pKa értéke 6,67 d) UV adszorpciós maximumok: 280 (metánéiban); 279 (0,1N sósavban); 279 (pH 7,4 foszfát-pufferben); 298 (0,1N n.átriumhidroxidban) nm. e) Elem-analízis (előzetesen 140°C-on nitrogén atmoszférában szárított mintákkal végezve a meghatározást): Talált- (%)’ C 58,57 H° 4,14 N 7,28 Cl (összes)4* 7,90; Cl (ionos)4' 2,66 szervetlen maradék^ 0,2 súly veszteségé 10,1 C65H5IC12N70,8 képletre számított (%): C 58,90 H 3,95 N 7,40 Cl (összes) 8,02; Cl (ionos) 2,67. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
