197756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alfa-amino-alkanoil)-cisz-endo-2-azabiciklo [5.3.0] dekán-3 karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197756

1) Na-(l-S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-Np-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzMészter

10 g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-etilésztert 100 ml etanoiban oldunk, és 19,1 g NE-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzilésztert és 0,2 g trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (31 g) izopropanol/diizopropil-éter elegyben oldjuk és lehűtjük. Kikristályosodik 13 g Na-(l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3 fenio-propil) -Nr-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzilészter,

[a]!,0 = 3,5° (c=‘l, CH3OH).

'H-NMR (CDC13): 1,0—1,4 (tr, 3H); 1,0—2,0 (m, 9H); 2,0—2,6 (széles s, 1H); 2,9—3,9 (m, 5H); 3,9—4,4 (q, 2H); 4,6—4,9 (széles s, 1H), 5,0—5,2 (dupla s, 4H); 7,1—8,1 (m, 15H).

2) Na-( l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Nf-benzil-oxi-karbonil-S-lizin

4,0 g (1) szerint előállított lizin-benzilészter-származékot 50 ml jégecetben oldunk, és 0,6 g 10% Pd/C katalizátort és 0,6 g koncentrált kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldatot 1,4 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük, majd forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist etil-acetáttal és metiién-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal kikeverjük. A metanol lepárlása után olajos maradékot kapunk, amely diizopopil-éterrel kezelve megszilárdul. Kitermelés: Na- (1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -S-lizin

2,0 g. m/e: 336.

'H-NMR (D20): 1,0—1,4 (tr, 3H); 1,0—2,5 (m, 9H); 2,5—4,4 (m, 9H); 3,9—4,4 (q, 2H); 4,5—5,0 (m, 1H); 7,1—7,6 (m, 5H).

3.4 g Na-(1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-lizint 30 ml metilén-kloridban oldunk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután jéghűtés közben 2,1 g trietil-amint adunk hozzá, majd 1,9 g klór-hangyasav-benzil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A metilén-kloridos oldatot vízzel, nátrium-karbonát oldattal és vízzel kirázzuk. Szárítás után bepároljuk és az olajos maradékot Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol eleggyel kromatografáljuk. így 2,0 g N„- (1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Nf-benzil-oxi-karbonil-S-lizint kapunk.

'H-NMR (CDC13/D20): 1,0—1,4 (tr, 3H);

1,0—2,5 (m, 9H); 2,5—4,4 (m, 9H) ; 3,9—

4.4 (q, 2H); 4,4—5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,1—7,5 (m, 10H).

3) Na-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-NF-benzil-oxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2- -aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter

9

a) 56:0 mg 2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3- -karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot (1,3. példa) 940 mg N„-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -NE-benzil-oxi-karbonil-S-lizinnel (előállítás (2) szerint) az 1.4. példával analóg módon reagáltatunk. A feldolgozás után

1,5 g olajat kapunk, amely két diasztereomer vegyület keveréke.

A diasztereomer keveréket oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2:1 eluenssel komponenseire választjuk szét. Az elsőnek eluálódó izomer a fenti vegyület. Ennek során 0,6 g olajat kapunk. 'H-NMR (CDCl3)/D20-val végzett H/D csere után): 1,0—2,6 (m, 24H); 2,6—4,5 (m, 8H);

4,6—5,0 (m, 2H) ; 5,1—5,3 (dupla s, 4H);

7,1—7,6 (m, 15H).

b) A második eluátum 0,4 g Na-(l-S-etoxi-karbonil-3-íenil-propil) -Ne-benzil-oxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2-aza-bicik!o [5.3.0Jdekán-3-R-karbonsav-benzil-észtert ad.

‘H-NMR (CDCI3): (D20-val végzett H/D csere után): 1,0—2,6 (m, 24H); 2,6—4,4 (m, 8H); 4,5—5,0 (m, 2H); 5,1—5,3 (dupla s, 4H); 7,1—7,5 (m, 15H).

4) Na- (1 - S- Etoxi-karbonii-3-fenil-propi!)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0] de-kán-3-S-karbonsav-dihidroklorid

500 mg (3a) szerinti Na-(1-S-etoxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-benzil-észtert 20 ml etanoiban oldunk és 0,1 g 10% Pd/C katalizátor mellett normál nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, az etanolos oldatot etanol.os sósavval pH=l-re állítjuk, majd az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elegyítjük, miközben a termék megszilárdul: Kitermelés: 200 mg.

'H-NMR (bétáin, CDC13, D20-val végzett H/D csere után): 1,0—2,5 (m, 24H); 2,6—4,4 (m,

8H); 4,4—4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).

9. példa

Na-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-R-karbonsav-dihidroklorid

0,3 mg 8.3/b példa szerinti megfelelő benzil-észtert a 8,4. példában ismertetett módon reagáltatunk és feldolgozzuk. így 130 g karbonsavat kapunk dihidroklorid formájában.

'H-NMR (bétáin, CDC13, D20-val végzett H/D csere után): 1,0—2,6 (m, 24H); 2,6—4,4 (m,

8H); 4,4—4,8 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).

10. példa

No-(l-S- Karboxi-3-fenil-propiI)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-hidroklorid

0,5 g 8,4. példa szerinti Na-(l-S-etoxi-karbonil-S-fenii-propil)-S-lizi!-cisz,endo-2- -aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-dihidrokloridot 20 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk, és fél órán keresztül keverjük.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

6C

65

6