197756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alfa-amino-alkanoil)-cisz-endo-2-azabiciklo [5.3.0] dekán-3 karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197756 Ezután sósavval pH = 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropil-észterben elkeverjük, miközben az megszilárdul. Kitermelés: 0,30 g. 'H-NMR (D20): 1,2—2,5 (m, 21H); 2,5— 4.5 (m, 6H); 4,5—4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H). 11. példa Na-(l-S-Karboxi-3-fenil-propil)-S-lizi!-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-R-karbonsav-hidroklorid 500 mg 9. példa szerinti N0- (1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-S-lizil-cisz,endo - 2 - -aza-biciklo [5.3.0.] dekán-3-R-karbonsav-dihidrokloridot a 10. példában ismertetett módon elszappanosítunk és feldolgozunk. Kitermelés: 0,30 g. ‘H-NMR (D20): 1,2—2,5 (m, 21H); 2,5— 4.5 (m, 6H); 4,5—4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H). 12. példa N-( l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-0-etil-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav 1) N-(l-R,S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozin-benzil-észter A 4. példában ismertetett módon 24 g benzoil-akrilsav-etil-észtert 100 ml etanolban 30 g O-etil-S-tirozin-benzil-észterrel reagáltatunk 0,5 ml trietil-amin jelenlétében, majd az oldat bepárlása, a maradék dietil-éter/petroléter 1:1 arányú eleggyel végzett digerálása és vákuumban végzett szárítása után 42 g RS,S-vegyületet kapunk. 2) N-(l-R,S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozin 40 g (1) szerinti vegyületet 800 ml etil-acetátban 4 g 10% Pd/C katalizátorral 107 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Kiesel-gélen etil-acetát/ciklohexán 1:3 eluálóeleggyel végzett kromatografálás és a bepárlási maradék szárítása után 25 g vékonyréteg-kromatográfiásan közel egységes cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 205—213°C. Elemanalízis a C23H29N05 összegképlet alapján (399,5): számolt: C 69,15% H7,31% N 3,50% talált: C 69,5 % H 7,4 % N 3,3 % 3) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0] dekán-3-S-karbonsav Az 1,4. példával analóg módon 1 g 1,3. példa szerint és dietil-éteres kirázással oldatból előállított szabad benzil-észtert 1,6 g (2) alatti vegyülettel reagáltatunk 0,9 g diciklohexil-karbodiimid és 0,55 g 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében. Az 1,4. példában ismertetett kromatografálás után 0,7 g olajos benzil-észtert kapunk köztitermékként. A kapott 'H:NMR és tömegspektrumok összhangban vannak a megadott szerkezettel. A benzil-észtert 15 ml etanolban Pd/C katalizátoron normál nyomáson hidrogénez11 zük. A katalizátor leszűrése, az oldószer ledesztillálása után szilárd termék marad vissza, amelyet dietil-éter/petroléter elegyben digerálunk, majd szárítjuk. Kitermelés: 0,4 g. 'H-NMR (CDCI3): 1,2—3,0 (m, 19H); 1,27 (t, 3H); 1,4 (t, 3H); 3,0—4,3 (m, 4H); 3,6—4,2 (m, 4H); 6,5—7,1 (2d, 4H); 7,3 (s, 5H). 13. példa N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-feniI-propil)-0-metil-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav A 12. példában ismertetett módon járunk el, de a 12,1. lépésnek megfelelő lépésben O-metil-S-tirozin-benzil-észtert használunk, és ígv a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek 'H-NMR spektruma összhangban van a megadott szerkezettel.. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü 2-(a-amino-alkanoil)-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0] dekán-3-karbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőszénatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációjúak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxicsoport a biciklikus gyűrűrendszerhez viszonyítva endo állású, a csillaggal jelzett szénatomok S-konfigurációjúak, továbbá R jelentése hidrogénatom, 1-4 széna+omos alkilcsoport vagy benzilcsoport, R' jelentése adott esetben az aminocsoporton benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált tó-amino-butil-csoport, továbbá metilcsoport vagy p-(1 -4 szénatomos)-alkoxi-benzil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcso-Z jelentése hidrogénatom vagy Y es Z együtt oxigénatomot jelentenek, X jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben a csillaggal jelzett szénatomok S-konfigurációjúak, továbbá X, Y, Z, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megszorítással, hogy R2 jelentése nem nem lehet hidrogénatom, egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel a képletben W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, reagáltatunk, a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrogénezéssel, savas és/ /vagy lúgos kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
