197755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-18-metil-3,5-ösztradién-17-on vagy 3-alkoxi-18-metil-3,5,15 ösztratrién-17-on származékok előállítására
197755 A találmány tárgya eljárás a 196 430 lj. számú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetett gestoden előállítási eljárásnál intermedierként alkalmazható új 3-alkoxi- 18-metil-3,5-ösztradién-17-on és 3-alkoxi-18-- met i 1-3,5,15-ösztradién-17-on-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű 17-ketonok állíthatók elő, melyek képletében R egy 1—3 szénatomos alkilcsoport, B—A egy (E) vagy (F) képletű csoportot jelöl, ahol R’ jelentése egy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy benzoilcsoport. A 2 546 062 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint a gestodent olyan szteroid-17-keton etinilezésével állítják elő, ahol a 3-as helyzetben szabad vagy előnyösen ketál-alakban védett oxoesoport áll. A jelen találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 17-ketonok jól kristályosodó vegyületek, melyeknek kiindulási vegyiiletként való alkalmazásakor az etinilezési reakció és az azt követő enoléter-hasítás egy reakcióedényben elvégezhető és a gestoden magas termeléssel képződik. Az (I) általános képletű vegyületben R egy 1—3 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen csoportok közül a metil- és az etilcsoport előnyös. R’ acilcsoportként a legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó szerves karbonsavak acilcsoportjai jönnek számításba, például az acetil-, trimetil-acetil, propionil- és butiril-csoport és a benzoilcsoport. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű 17-katonokat a 2 546 062 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett 15alfa-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionból állíthatjuk elő, vagy a 15,16-helyzetből történő víz-lehasítással és 3-dienol-éterré alakítással vagy a 15al fa - -helyzetű hidroxiicsoport acilezésével és azt követő 3-dienol-éterré alakítással. A 15,16-helyzetből történő víz-lehasítást önmagában ismert módszerrel végezzük, úgy hogy piridines közegben metán-szulfonil-kloriddal a 15alfa-mezilátot képezzük és ezt dimetil-formamiddal és vízmentes nátrium-acetáttal kezeljük. A 15alfa-hidroxil-csoport acilezését szintén önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük. így például egy megfelelő karbonsav-anhidriddel vagy -kloriddal (R’ legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport) reagáltatunk tercier amin jelenlétében. Tercier aminként a piridin és a dimetil-amino-piridin, illetve a pindin-dimetilamino-piridin-elegy különösen alkalmas. A 3-keton 3-dienol-éterré (R ]—3 szénatomos alkilcsoport) történő részleges átalakítását tri (1—3 szénatomos alkil)-orto - íormiáttal dioxánban vagy 2,2-di(1—3 szénatomos alkoxi)-propánnal dimetil-formamidban, 1 2 tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük, sav, például p-toluol-szulfonsav vagy piridínium-tozilát jelenlétében. Az új 3-dienol-éter közel kvantitatív termeléssel egységes anyagként képződik. Könynyü hasíthatóságuk ellenére a kristályos dienol-éterek tartósak és tárolhatók. Ezért a gestoden előállítási reakcióihoz (etinilezés és enol-éter-hasítás) különösen jól használhatók. Az (1) általános képletű 17-ketonok előállítását a következő példák részletesebben ismertetik. 1. példa a.) 18-metil-4,15-ösztradién-3,17-dion 250 g 15alfa-hidroxi-18-metil-4-ösztrén -3,17-dionhoz 704 ml piridinben, 0°C-on 77.5 ml metán-szuifonil-kioridot csepegtetünk 10 perc alatt. 3,5 óra múlva 350 ml dimetilformamidot és 283 g vízmentes nátrium-acetátot adtunk a reakcióelegyhez és 20 órán át argonatmoszférában keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel utánamossuk és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket (212 g) 1500 ml etil-acetát és 0,4 ml piridin elegyében 21 g aktívszénnel kezeljük. Az oldatot 420 ml térfogatúra pároljuk be, majd 0°C-on kristályosítjuk ki a 18-metil-4,15-ösztradién-3,17- -diont (188 g). A termék aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítás után 156.9°C-on olvad. b.) 3-metoxi-18-metil-3,5,15-ösztratrién-17-on 20.0 g 18-metil-4,15-ösztradién-3,17-diont 100 ml 1,4-dioxán és 100 ml trimetil-ortoformiát elegyében, argonatmoszférában, 50°C- on 800 mg p-toluol-szulfonsavval keverünk. 2.5 óra múlva 10 ml piridint adunk a reakcióelegyhez, majd az oldatot vákuumban meszszemenően bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket kromatografálással tisztítjuk, aluállószerként 0—20%-os éti lacetát-hexán-elegyet alkalmzunk. így 14,0 g 3-metoxi-18-metil-3,5,l 5-ösztratrién-l 7-ont nyerünk, mely metanolból történő átkristályosítás után 162,l°C-on olvad. 2. példa a. ) 15aIfa-acetoxi-18-metil-4-ösztrén-3,17--dion 100 g 15alfa-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,1 .-dionhoz 350 ml piridines közegben 100 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk. 1 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe keverjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és vákuumban 50°C-on szárítjuk. így 10Ó g 15aifa-acetoxi-18-metil-4-ösztrén-3,17- -diont nyerünk. Egy aceton-hexán-elegyből átkristályosított minta 165°c-on olvad. b. ) 15alfa-acetoxi-3-metoxi-18-metil-3,5--ösztradién-17-on 60.0 g 15alfa-acetoxi 18-metil-4-ösztrén-3,17-diont, 500 ml dimetil-formamidban 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
