197753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer heterogyűrűs aminokból képezett új diszeleno-bisz-benzoesav amidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197753 325—333 (1981)] módszere szerint történik. Ebben a vizsgálatban a nikotinamid-adenin -dinukleotid-foszfát ko-szubsztrát átalakulását határozzuk meg. A reakcióban glutation a redukálószer. Nem várt módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek glutation-peroxidáz-szerű hatással bírnak. Glutation-peroxidáz-szerű aktivitás vizsgálata A peroxidáz lebontás katalizálását in vitro kísérletekben vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a glutation-peroxidáz helyettesítésére alkalmasak. találmány szerinti ROOH ---------------------------->- ROH termék h9o2 h,o RSH RSSR A katalitikus aktivitást a glutation-peroxidáz mennyiségeként fejezzük ki. Referenciavegyületként a közelmúltban leírt Ebselen = = 2-fenil-l,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on [A. Wendel, M. Fansei, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, (1984) terméket alkalmazzuk. Az Ebselen aktivitását 100%-nak tekintjük, és ehhez hasonlítjuk a találmány szerint előállított vegyületek aktivitását. Az Ebselent 30 pmól koncentrációban, míg oldószerként dimetil-formamidot (DMF) alkalmazunk. A találmány szerint előállított diszelenid-vegyületeket DMF-ban oldva 15pmól koncentrációban vizsgáljuk, mivel ezekben a vegyületekben molekulánként két szelénatom van jelen. Katalitikus aktivitás % Ebselen 100 2.2- diszeleno-bisz [N-3- (5-metil-izoxazol iI) --benzamid] 25 2.2- diszeleno-bisz (N-3-piridinil-benzamid) 105 2.2- diszeleno-bisz (N-3-piridinil-metil-benzamid) 68 Katalitikus aktivitás % 2.2- diszeleno-bisz (N-furfuril-benzamid) 82 2.2- diszeleno-bisz (N-2-tienil-benzamid) 61 A találmány .szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletü benzizo-szelenazolonokat — akG R jelentése és n értéke az (I) általános képletre az előzőekben megadott — ekvimoláris mennyiségű merkaptánnal, így etil-merkaptánnai reagáltatunk alkalmas szerves oldószerben szobahőmérsékleten. így az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon a (III) általános képletü köztiterméket nyerjük. A (III) általános képletü köztitermékek a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon metil-aminnal 3 reagáltatva egyszerűen alakíthatók az (I) általános képletü vegyületekké. Egy másik eljárás szerint valamely (II) általános képletü benzizo-szelenazolonból indulunk ki, amelyet megfelelő szerves oldószerben oldva, majd szobahőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű ditiollal, például ditioeritrittel reagáltatva a megfelelő (I) általános képletü vegyületet nyerjük. A (II) általános képletü vegyületeket A 3 027 073., 3 027 074., 3 027 075 és a 3 236 284. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban ismertetett módon állítjuk elő. Alkalmas kiindulási vegyületek például a következők: 2- (2-piridil) -1,2-benzizoszelenazo!-3(2H) -on, 2- (3-piridil) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2- (4-piridil) -1,2-benziz.oszelenazol-3(2H) -on, 2- (2-tiazolil) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2- (2-piridil-metil) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2- (3-piridil-metil) -1,2-benzizoszelenazol-3(2H) -on, 2- (4-piridil-metil) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2- (2-tienil) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2-furfuril-l,2-bezizoszelenazol-3(2H) -on, 2- [3- (5-met il) -izoxazolil] -1,2-benzizoszelenazo!-3(2H)-on, A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletü hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények enterálisan — orálisan vagy rektáljsan — vagy parenterálisan adagolhatok. A készítmények az (I) általános képletü hatóanyagot önmagában vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A készítmények előnyösen a kívánt alkalmazásnak megfelelő egységdózis formájúak, például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, granulumok, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A hatóanyag napi dózisa általában 10—1000 mg/nap, előnyösen 30— 300 mg/nap. Ez a napi dózis egyszerre vagy néhány részdózisra, előnyösen napi két vagy három részdózisra osztva adható be. A következőkben a találmány szerinti eljárást példákban mutatjuk be. A megjelölt olvadáspontokat Büchi 510 készülékben mértük, és nem korrigált adatokat adunk meg, 1. példa 2,2-Díszeleno-bisz( N-furfuril-benzamid) előállítása 2 g (0,0071 mól) 2-furfuril-1,2-benzizoszelenazol-3(2H)-ont körülbelül 50 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,56 ml etil-merkaptánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 30 perc elteltével fehér csapadék válik ki. Ezt a csapadékot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 5 ml 33%-os metil-amin-oldatot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. A kicsapódott fehér vegyület elkülönítését éter adago-4 3 5 10 15 ? 0 25 30 35 40 45 50 55 60 65
