197751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására 6-amino-penicillánsav oxidálásával
197751 és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, például acetonitril keverékében feloldva. A fennmaradó permanganát-többletet ismert eljárások segítségével, például nátrium-meta-biszulfit hozzáadásával távolíthatjuk el. A 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxid oly módon izolálható a reakcióelegyből, hogy a pH-t körülbelül 3,3-ra állítjuk be, s ezen a pH- a termék a reakcióelegyből kikristályosodik. A fent leírt reakció szerint lehetséges 85%os vagy annál magasabb kinyerési eredmény elérése a 6-amino-penicillánsavnak 1,1-dioxidjává történő átalakítása során. Az oxidációs reakciót —10° és 20°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oxidáció kénsav helyett más savak — — például foszforsav — jelenlétében is végezhető. 6-Amino-penicillánsav — mint kiindulási anyag — helyett lehetséges 6-amino-penicillánsav-szulfoxid felhasználása is. A találmányt a továbbiakban annak példaképpeni módjai kapcsán ismertetjük részletesebben példáink segítségével, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezen kiviteli példákra korlátoznánk. I. példa 25 g (116 mmól) 6-amino-penicillánsavat 80 ml víz és 120 ml acetonitril keverékében szuszpendáltuk. A reakció elegyet — 10°C-ra lehűtöttük, és 24 g (152 mmól) kálium-permanganát és 15 ml koncentrált kénsav 300 ml vízben létrehozott oldatát adtuk hozzá ezen a hőmérsékleten, 20 perc alatt. A feleslegben lévő kálium-permanganátot koncentrált (50%-os) nátrium-meta-biszulfit hozzáadásával semlegesítettük. Az oldat pH-ját ammónia hozzáadásával 3,2-re állítottuk be. Az ammónia hozzáadása alatt végbement a 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid kristályosodása. A szilárd tömeget szűrtük, víz és aceton keverékével mostuk és szárítottuk. HPLC (High power liquid chromatography=nagynyomású folyadékkromatográfiás) módszerrel meghatározva 89% penicillánsav-l,l-dioxidot tartalmazó, 24,4 g szilárd tömeget izoláltunk. A kinyerés így 76%-os volt. Az eredeti folyadék még további 9%-ot tartalmazott. II. példa 25 g (116 mmól) 6-amino-penicillánsavat 80 ml víz és 120 ml acetonitril keverékében szuszpendáltunk. A reakcióelegyet -8°C-ra lehűtöttük, majd a reakcióelegy pH-ját ammónia hozzáadásával 8,1-re állítottuk be. A reakcióelegyhez 23,2 g (147 mmól) kálium-permanganát és 7 ml 85%-os foszforsav 100 ml vízben létrehozott oldatát adtuk hozzá, 35 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -8°C -on, a pH-t pedig — ammónia hozzáadásával — 7,5- ös értékén tartottuk. -8°c-on és pH 7,5-ön végzett 30 perces keverést követően a keveréket szűrtük, és a pH-t 4N HCL oldat hozzáadásával 4,0-ra állítottuk be, majd 1 ml telített nátrium-meta-biszulfit oldatot adtunk hozzá. A 3 pH-t 4N sósav további adagolásával 3,2-re csökkentettük, majd-8°C-on 15 percig kevertük. A 6-amino-penicillánsav- 1,1-dioxid ezen körülmények között kristályosodott. A szilárd tömeget szűrtük, víz és aceton keverékével mostuk és szárítottuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 92,5% penicillánsav-1,1-dioxidot tartalmazó, 22,5 g szilárd tömeget izoláltunk. A-kinyerés így 73%-os volt. III. példa 22,5 g (142 mmól) kálium-permanganátot 100 ml 6N vizes kénsav oldat és 175 ml víz keverékében feloldottuk. A kálium-permanganát feloldása után 200 ml acetonitrilt adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz 21,6 g (100 mmól) szilárd 6-amino-penicillánsavat adtunk -5°C-on olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 0°C-t, majd ezután -5°C és 0°C közötti hőmérsékleten kevertük. 5 g (26 mmól) nátrium-meta-biszulfitot adtunk az oldathoz, majd ammónia hozzáadásával a pH-t 3,3-ra állítottuk be. Ezen a pH-n végbement a 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid kristályosodása. A szilárd tömeget szűrtük és szárítottuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 90,0% penicillánsav-l,l-dioxidot tartalmazó, 18,6 g szilárd tömeget izoláltunk. A kinyerés így 68%-os volt. IV. példa 25 g (116 mmól) 6-amino-penicillánsavat 80 ml víz és 120 ml acetonitril keverékében szuszpendáltunk. A reakcióelegyet -5°C-ra lehűtöttük, majd a keverék pH-ját ammónia hozzáadásával 7,0-ra állítottuk be. A reakcióelegyhez 21,5 g (136 mmól) nátrium-permanganát és 7,5 ml 85%-os foszforsav 25 ml vízben létrehozott oldatát adtuk hozzá 60 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -5°C-on, a pH-t pedig — ammónia hozzáadásával — 7,0 értéken tartottuk. -5°C-on és pH 7,0-en végzett 30 perces keverést követően a keveréket szűrtük, és a pH-t 6N H2S04 oldat hozzáadásával 4,0-ra állítottuk be, majd 1 ml telített nátrium-meta-biszulfit oldatot adunk hozzá. A pH-t további sav hozzáadásával 3,2-re csökkentettük, majd -5°C-on 15 percig kevertük. Ezen körülmények között végbement a 6-aminc-penicillánsav-1,1-dioxid kristályosodása. A kristályokat szűrtük, mostuk és szárító tűk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 91% penicillánsav-1,1 -dioxidot tartalmazó 19,0 g szilárd tömeget izoláltunk. A kinyerés így 60%-os volt. V. példa Egy kísérletsorozatban a 6-amino-penicillánsavnak különböző oxidáló szerekkel végbemenő reakcióját vizsgáltuk annak érdekében, hogy összehasonlítsuk a permanganáttal végzett oxidációval, az 1—IV. példákban letrt feltételek között. Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
