197751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására 6-amino-penicillánsav oxidálásával
197751 A találmány tárgya 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására vonatkozó eljárás, a 6-amino-penicillánsav vagy a 6-amino-penicillánsav-szulfoxid közvetlen oxidálásával. Napjainkban az egyik legismertebb és legszélesebb körben alkalmazott antibakteriális vegyületcsoport a béta-laktám antibiotikumok csoportja. Ezek 2-azetidinon (béta-laktám) gyűrűt tartalmaznak, mely egy tiazolidingyűrűhöz (penicillinek) vagy pedig dihidro-1,3-tiazin-gyűrűhöz (cefalosporinok) kapcsolódik. A penicillinek jellegzetes példájaként említhetjük a benzil-penicillint (penicillin G), a fenoxi-metil-penicillint (penicillin V), az ampicillint és a,Z;;arTioxicillint. Bizonyos penicillinek pzonban égyes mikroorganizmusokba^ sze.jT]ben régben vagy egészen hatástalanok, aminek okául a mikroorganizmus béta-laktamáz termelését tartjuk. A béta-laktamázok olyan enzimek, melyek a penicillin béta-laktám gyűrűjét felhasítják, ami antibakteriális hatással nem rendelkező lebomlási termékek keletkezéséhez vezet. Ez egyre súlyosbodó probléma, mivel egyre több baktérium válik rezisztenssé a penicillinekkel szemben azáltal, hogy képessé lesz béta-laktamáz termelésére. Felfedeztek azonban számos olyan új vegyületcsoportot, melyek gátolják a béta-laktamázokat, és amelyek a penicillinnel kombináltan alkalmazva növelhetik,, illetve fokozhatják a penicillin baktériumokkal szemben kifejtett antibakteriális hatását. Az EP-A-00029 27 számú szabadalmi leírás szerint a 6-amino-penicillánsav-1,1-dioxidnak és sóinak alkalmazása növeli a béta-laktám antibiotikumok antibakteriális hatását. Az Nl-A-7806126 számú szabadalmi leírás rámutat, hogy a penicillánsav-l,l-dioxid, valamint sói és észterei hasznos farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, például hatékony gátlói a különböző baktériumokban megtalálható számos béta-laktamáz típusnak. A penicillánsav-1,1-dioxid oly módon állítható elő a 6-amino-penicillánsav-l,1-dioxidból, hogy a 6-amino-penicillánsavat diazotálják, majd ezt követően a diazotált vegyületet brómozzák, ezután pedig a brómozott terméket debrómozzák, amint azt az EP-A-0093465 és 0092286 számú szabadalmi leírás ismerteti. Láthatjuk tehát, hogy a 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxid értékes vegyület. Az EP-A-0002927 számú szabadalmi leírás ismerteti a 6-amino-penicillánsav-l,1-dioxid előállítását olyan 6-amino-penicillánsav származék oxidálásával — kálium-permanganát vagy 3-klór-perbenzoesav segítségével —, melyben a 6-aminocsoportot és előnyösen a 3-karboxilcsoportot is védik, majd ezt követően a védő csoportokat eltávolítják. Ennek a módszernek azonban az a hátránya, hogy a 6-aminocsoportot és általában a 3- -karboxilcsoportot is védő csoportokkal kell ellátni, melyeket az oxidáció után úgy kell eltávolítani, hogy az sem a gyűrű szerkezeté1 2 ben, sem pedig a molekulában másutt ne okozzon nem kivánatos szerkezeti változásokat. A 6-amino-penicillánsavnak 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxiddá történő közvetlen oxidációjáról nem számol be az irodalom. A 6- -amino-penicillánsav oxidálására vonatkozó korábbi elképzelések mindig a megfelelő szulfoxidok keletkezését eredményezték. A J.Org. Chem. 30, 4388 (1965) számában például leírják a 6-amino-penicillánsavnak szulfoxiddá történő oxidálását, nátrium-meta-perjodát felhasználásával. Csupán 8%-os kinyerést értek el. A J. Org. Chem. 37, 793 (1972) ismerteti a 6-amino-penicillánsavnak szulfoxidjává történő átalakítását, ózon felhasználásával. A szerzők 95%-os kinyerésről számoltak be. Bár a szulfoxidok az ózonfelesleg hatására általában szulfonokká oxidálódnak, ezen kísérleti körülmények között nem ment végbe a 6-amino-peniciIlánsav-szulfoxid szulfonná történő további oxidációja, nagy ózonfelesleg hatására. A Synthesis, 264 (1976) ismerteti a 6-amino-penicillánsavnak perecetsav hatására történő átalakítását szulfoxiddá. 49%-os kinyerésről számoltak be a szerzők. Meglepetésünkre azt tapasztaltuk, hogy a 6-amino-penicillánsav vagy szulfoxidja közvetlenül 6-amino-penicillánsav-l ,1 -dioxiddá oxidólható — anélkül, hogy a 6-aminocsoport vagy a 3-karboxilcsoport védelme szükségessé vált volna az oxidáció folyamán —, abban az esetben, ha az oxidációt permanganáttal, például kálium- vagy nátrium-permanganáttal végezzük, vizes közegben. A jelen találmány szerinti eljárással a 6-amino-penicillánsav-l,1-dioxid két lépésből álló szintézis során állítható elő benzil-penicillinből (penicillin G), mely a legfontosabb kiindulási anyag valamennyi félszintetikus penicillin-vegyület számára. A benzil-penicillint nagy mennyiségben fermentáció segítségével állítjuk elő, és ez 90% feletti kinyerési eredménnyel alakítható át 6-amino-penicillánsavvá. A jelen találmány értelmében a 6-amino-penicillánsavat vizes oldatban — például híg vizes kénsav oldatban — feloldjuk, s ehhez tetszés szerint valamilyen oldódást elősegítő anyagot (ko-szolvenst), például acetonitrilt adhatunk, majd ezt követően hozzáadjuk a permanganát vizes oldatát. Az is lehetséges, hogy permanganát vizes oldatának és vizes kénsavnak a keverékét adjuk hozzá 6-amíno-penicillánsav vizes — vagy víz és semleges szerves oldószer, például acetonitril keverékében létrehozott — szuszpenziójához. Ebben az esetben lehetséges az oxidációt semleges vagy enyhén lúgos körülmények között végezni, például azáltal, hogy a pH-t ammónia hozzáadásával 7-es vagy 8-as értékre állítjuk be. Lehetséges az oxidáció létrehozása azáltal is, ha szilárd 6-amino-penicillánsavat adunk hozzá egy olyan keverékhez, mely permanganátot és kénsavat tartalmaz, vízben vagy víz 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
