197750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinalkaloidok N-demetilezésére
197750 Találmányunk (III) általános képletű morfinvázas vegyületek előállítására vonatkozik (I) általános képletű morfinalkaloidok N-demetilezésével. A morfinán-alkaloidok N-metilcsoportjának lecserélése más alkilcsoportra a farmakológiái és gyógyászati szempontból jelentős morfin-antagönisták felfedezéséhez, valamint az agonista és antagonista hatás szétválasztásához vezetett, Adv. in Biochem, Psychopharm. Vol.8.: Narcotic Antagonists [Raven Press, New York (1974); E.F. Hahn: Drugs of the Future 9(6) 443 (1984)].- Miután a morfinalkaloidok (morfin, kodein, tebain) természetes (növényi) forrásból el■ érhetők, a legtöbb eljárás célja, hogy a fenti N-metil-tercíér-aminokból lehessen szekunder aminokat előállítani (a szekunder amin a továbbiakban N-alkilezéssel a kívánt vegyületté alakítható). Az N-metil-csoportot célszerű a továbbiakban könnyen hidrolizálható fűnkciós csoportra lecserélni. Az N-demetilező ágenssel szemben támasztott követelmények: legyen olcsó, stabil, könynyen előállítható, rendelkezzen kellő reaktivitással, biztosítson jó hozamokat és ne legyen mérgező. A morfinán-váz N-demetilezésére korábban széleskörben alkalmazott brómciánt, [H.A Hageman: Org.Reactions 7 198 (1953)] az utóbbi néhány évben fokozatosan kiszorították a klórhangyasav-észterek. A brómcián legnagyobb hátránya, hogy igen mérgező, bomlékonysága miatt célszerű frissen felhasználás előtt, másrészt több szerző említi robbanásveszélyességét. A von Braun-reakcióban képződő ciánamidok savas (vagy lúgos) hidrolízise bizonyos esetekben a molekula részleges bomlásához (vagy átalakulásához) vezethet. [A.C. Currie; G.T. Newbold; F.S. Spring: J.Chem.Soc. 4693 (1961)] vagy a reakció megáll a karbamid-fázisban [K-W. Bentley; D.G. Hardy: J.Am. Chem.Soc. 89 3281 (1967)]. Ezzel szemben a klórhangyasav-észterek könnyen kezelhető, kevésbé mérgező vegyületek, tisztításuk jól megoldható desztil 1 ációva 1. Már a kezdetben használt metil-, etil-, fenil-észterek kitűnő (85—95%) hozamokat adtak az N-demetilezés során [M.M. Abdel—Monem; P.S. Portoghese: J.Med.Chem. 15 208 (1972); G.A. Brine; K.G. Boldt; CX Hart; FT. Carroll Organic Prep.Proced.Int. 8 103 (1976); K.C. Rice; E.L. May: J. Heterocyclic Chem. 14 665 (1917)]. Kiderült, hogy az intermedier-uretán-származékok izolálása nem szükséges, közvetlenül továbbalakíthatók lúggal vagy hidrazinnal. Miután fenti hidrolízisek eléggé hosszadalmasak (24—48 óra) és ezalatt már bomlás és mellékreakciók is lejátszódhatnak, később a klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert [I.J. Borowitz; V. Diakiw: J. Heterocyclic Chem. 12 1123 (1975); J.I. DeGraw; J.H. Lawson; J.L. Crase; H.L. Johnson; M. Eljis; E.T. Uyeno; 2 1 G.H. Loew; D.S. Berkowitz; J.Med.Chem. 21 415 (1978)] és klórhangyasav-vinilésztert ajánlottak N-demetilezésre. Az eddigi irodalmi adatok szerint a klórhangya$av-vinilészter a legideálisabb N-demetilező ágens [3.905.981 U.S.; 4.141.897. U.S 4.161.597 U.S. szabadalmi leírások.] Nagyon reaktív a vinilcsoport elektronvonzó effektusa révén, ezáltal kvantitatív reakciókat biztosít. A vinil-uretánokat ekvivalens savval (sósav, hidrogénbromid) kezelve’ addíció játszódik le, metanollal forralva a szekunder-amin sója képződik. Az uretán bontása tehát igen enyhe reakciókörülmények között játszódik le, s így a szekunder-amin jó hozammal és nagy tisztaságban nyerhető. A felsorolt előnyök mellett azonban meg kell említeni, hogy a klórhangyasav-vinilészter előállítása nehezen megoldható (a pirolízis miatt), ami további N-demetilezési módszerek tanulmányozását indokolja. Választásunk a difoszgénre esett, mivel a tropán-alkaloidok N-demetilezésére sikeresen alkalmazták. A difoszgén vagy klórhangyasav-triklór-metil-észter könnyen előállítható klórhangyasav-metilészter klórozásával [A. Efrati; I. Feinstein; L. Wackerle; A. Goldman: J.Org.Chem. 45 4059 (1980); K. Kurita; Y. Iwakura: Org. Synth. 59 195 (1980)]. Miután a legtöbb reakcióban a foszgénhez hasonlóan viselkedik (egy mól difoszgén 2 mól foszgént szolgáltat), forráspontja 128°C és szobahőmérsékleten alacsony a tenziója (10 mmHg), újabban arra törekednek, hogy az igen mérgező foszgént difoszgénnel helyettesítsék. A difoszgén és foszgén tercier aminokkal a klórhangyasav-észterekhez hasonlóan re.agál, a metilcsoport metil-klorid formában hasad le és karbamoil-klorid keletkezik, a difoszgén is képződik [H. Babad; A.D. Zeiler: Chem.Rév. 73 75 (1973)]. A foszgént tercier-aminok N-demetilezésére, mint a von Braun-reakció analógját már 1947-ben ajánlották [V.A. Rudenko; A.Y. Jakubovich; T.Y. Nikiforova: J.Gen.Chem. (USSR) 17 2256 (1947); CA 42 4918e], Miután a foszgén tercier aminokkal 1:1 és 1:2 amin-foszgén-komplexeket képezhet, s az utóbbi bomlásakor tercier amin keletkezik [H. Babad; A.D. Zeiler: Chem.Rév. 73 75 (1973)], célszerű a foszgénfelesleg alkalmazása, mivel ha az amin van feleslegben, tetraszubsztituált karbamid is képződik. Banholzer és munkatársai az 1.166.798. Brit.; 1.167.688. Brit. szabadalmi leírásokban és R. Banholzer; A. Heusner; A. Schulz: Liebigs Ann.Chem. 2227 (1975) irodalmi helyen közölték először a tropán-vázas-alkaloidok N-demetilezését foszgénnel és difoszgénnel. A kapott karbamoil-klorid (izolálása nem szükséges) vízzel melegítve hidrolizál szekunder-amin-klórhidrátra és szén-dioxidra. A fentiek alapján célszerűnek láttuk megvizsgálni a morfinvázas vegyületek N-demetilezését difoszgénnel, mivel várhatóan a karbamoil-kloridok hidrolízise sokkal enyhébb kö-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
