197750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinalkaloidok N-demetilezésére
197750 rülmények között megy végbe, mint az uretánoké vagy a ciánamidoké. Modellvegyületként a dihidrokodeinont választva megállapítottuk, hogy difoszgénnel 1,2-diklór-etános (vagy diklór-metános, kloroformos, széntetrakloridos, benzolos, toluolos) oldatban a várt N-klórkarbonil-N-dezmetil-dihidrokodeinont adja. Utóbbi szerkezetét azzal is igazoltuk, hogy a dihidrokodeinon foszgénnel hasonló reakciót mutatott, másrészt a klórkarbonilveg.yületet etanollal forralva az irodalomban leírt uretán, az N-etoxikarbonil-N-dezmetil-dihidrokodeinon képződött fG. Horváth; P. Kerekes; Gy. Gaál; R. Bognár; Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 82 217 (1974)]. Az N-klórkarbonil-származék képződését a vízmentes nátriumkarbonát katalizálja, alkalmazása célszerű az esetleges savnyomok megkötésére is. A továbbiakban az N-klórkarbonil-származék vízzel melegítve N-dezmetil-dihidrokodeinon-klórhidráttá hid rol izá Iható. A difoszgén az alkoholos- vagy fenolos-hidroxi-csoportokat sósavképződés közben acilezi és a sósav a tercier-amint leköti, ezért a hidroxil-csoportot tartalmazó morfinszármazékokat acilezéssel célszerű megvédeni. A 3-(0-acetil)-dihidromorfinon N-demetilezésével képződő karbamoil-klorid hidrolízise során dezacetileződés is lejátszódik és N-dezmetil-dihidromorfinon-klórhidrát keletkezik. A 6-(0-acetil)-kodeinből nyert 6-(0-acetil)-N-klórkarbonil-N-dezmetil-kodein vizes hidrolízisekor azonban 6-(0-acetil)-N-dezmetil-kodein képződött, ezért a morfin, kodein, etilmorfin, dihidrokodein, dihidro-etil-morfin, dihidromorfin N-demetil-származékainak előállítása esetében a hidrolízist 5%-os sósavval végeztük. Ezáltal egységes termékként izoláltuk a megfelelő N-dezmetil-vegyületet. Találmányunk lényege, hogy a morfinvázas vegyületek körében ezidáig nem alkalmazott eljárással, felismerésünk szerint az (I) általános képletű morfinán-alkaloidok, — mely képletben Z jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH-csoport Y’ jelentése =0, =H2 vagy a-(l—3 szénatomos) alkoxiesoport és H R, jelentése (1—4 szénatomos) alkil- vagy (1—3 szénatomos) alkanoilcsoport — difoszgénnel reagáltatva (II) általános képletű N-klórkarbonil-N-dezmetil-vegyü letekké alakulnak, — mejy képletben Z, Y’ és R] jelentése a fenti — majd utóbbiakat vízzel, illetve 6-alkanoiloxi-csoport jelentése esetén híg ásványi savval reagáltatva jó kitermeléssel nagy tisztaságban (III) általános képletű N-dezmetil-vegyüieteket kapunk, — mely képletben Z, Y jelentése a fenti, R, jelentése H vagy (1—4 szénatomos) alkilcsoport —. Amennyiben a (III) általános képletben R, jelentése H, és Y-é a-OH és H, a kiindulási (I) általános képletű vegyületben R, jelentése 3 mindig (1—3 szénatomos) alkanoilcsoport, és Y’ alkanoiloxi-csoport és H. Találmányunkat a továbbiakban példákkal szemléltetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. Az olvadáspontokat Koffler-készüléken határoztuk meg, az adatok nem korrigáltak. A vékonyrét eg-kromatográfiás vizsgálatokhoz MERCK 5554 szilikagél 60F254 fóliákat használtunk. Futtatószerek: benzohmefanol = 8: :2; kloroforrmmetanol = 9:1, illetve kloroform:aceton:etilamin = 5:4:1 (V)V. A foltokat UV fényben és Dragendorff-reagenssel detektáltuk. PMR fevételek BRUKER W200SY készüléken 200 MHz-en készültek. A kémiai eltolódásokat (ppm)-ben adjuk meg. A tömegspektrumok VG-7035(GC-MS-DS) készüléken elektronütközéses ionizációs módszerrel készültek. Példák 1) N-dezmetil-dihidrokodeinon 3 g (10 mM) dihidrokodinont 60 ml 1,2-diklóretánban oldunk, hozzáadunk 1 g (10 mM) nátrium-karbonátot és kevertetés közben 0°C-on 19,8 g (12 ml, 100 mM) difoszgént csepegtetünk hozzá. 30 percig 0°C-on kevertetjük, ezután szobahőfokra hagyjuk melegedni és 10 órát forraljuk kevertetés közben. Nitrogénnel átöblítjük, a szervetlen sót kiszűrjük. 3x20 ml 5%-os sósavval (jéghideg) mossuk az 1,2-diklóretános oldatot, majd a szerves fázist vákuumban bapároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és vízfürdőn 5 órát melegítjük. Lehűtjük és 10°C alatt iúgosítjuk (pH = 9—10) cc. ammónium-hidroxiddal. Kloroformos extrakció után (3x50 ml) a szerves fázist sós vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Hozam: 2,33 g (82%) op.: 150—ŰC (etilacetát) PMR (CDCl3): 6,66dd (H-1,2; 2H); 4,7s (H-5ß; 1H); 3,9s (-OCH3; 3H). MS: m/e 285 (M+; 23%) Az 5%-os sósavas oldatból lugosítással (cc.ammóniüm-hidroxid) és extrakcióval (kloroform) 0,4 g (13%) dihidrokodeinon nyerhető vissza. 2) N-dezmetil-dihidro-morfinon 3,3 g (10 mM) 3-(0-acetil)-dihidromorfinont 60 ml 1,2-diklóretánban oldunk, 1 g (10 mM) nátrium-karbonátot adunk hozzá és kevertetés közben 0°C-on 19,8 g (12 ml, 100 mM) difoszgént csepegtetünk hozzá. 30 percig 0°C-on kevertetjük, majd szobahőfokra hagyjuk melegedni és 15 órát forraljuk kevertetés közben. Ntirogénnel öblítjük, a szervetlen sót kiszűrjük. 3x20 ml 5%-os sósavval mossuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és 8 órát forraljuk. Lehűtjük 10°C alá, a termék klórhidrát ja kristályosán kiválik. Szűrjük, hideg vízzel mossuk. Hozam: 2,15 g (70%); klórhidrát Az ebből visszaválasztott bázis op.-ja: 300— 3°C. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
