197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197747 nekből állítjuk elő ismert eljárások segítségével (H.D. Hartough és S.L. Meisel, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948)). 2Amino-6-klór-4-hidroxi-5-nitro-pirimidint ismert eljárással szintetizálunk (A. Stuart és H.C.S. Wood, J. Chem. Soc. 1963,4186). 15 A 2-amino-6-klór-4-pirimidinol-monohidrátot az Aldrich cégtől szereztük be. Az előző példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő a következő vegyületeket: 16 vegyület tömeg (gramm) % 8-amino-9-(5-etil-2-tien:.l-metil)-guanin 8-amino-9- [(3-piridil)-metilJ -0,49 8-guanin 0,311 32 8-amino-9-[(2-tienil)-metil] - -guanin-hidroklorid 0,5 H2O 0,906 29 monoklorid, 1,0 H2O 8-amino-9- [(3-tienil)-met il] --guanin 0,61 35 monohidroklorid, monohidrat 8-amino-9- [(3-metil-2-tienil)-metil]-guanin, 0,25 H2O 8-amino-9- [(benzo [b3 tien-3-0,678 22,1-il)-metil]-guanin, 0,5 F.2O ! 1,6 36,6 10. példa 2-Amino-4-{ [ (2-tieniI)-metil] -amino) -5 - -(formamido)-6-pirimidinol (a 2. reakcióvázlat IV általános képletü vegyülete, ahol n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tienil-csoportot jelent) 2-Amino-6-klór-4-pirimidinol-monohidrátot (85%, 100,0 g, 519,7 millimól) metoxi-etanolban (700 ml) szuszpendálunk és 2-tiofén-metil-amint (96%, 61,3 g, 519,7 millimól) adunk a szuszpenzióhoz. A keveréket visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk, majd 73 ml (d = 0,726, 0,52 mól) trietil-amint adunk hozzá és a visszafolyatást még 18 óráig folytatjuk. (A reakció lefolyását rétegkromatográfiával követjük; eluens; 20% metanol-kloroform). A reakciókeveréket jeges vízbe (1000 ml) öntjük, ecetsavval (400 ml) hígítjuk, majd vízben (300 ml) oldott nátrium-nitrittel (80 g, 1,16 mól) kezeljük. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, a képződött pirosas színű nitrozovegyületet (X) szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk (a reakciót a színváltozás vagy csapadékképződés megfigyelése útján követjük nyomon). A nyers, X általános képletű nitrozo-pirimidint (2. reakcióvázlatban X általános képlet, ahol n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tienil-csoportot jelent) két részletre osztjuk és mindkettőt nátrium-ditionittal (>90%, 70 g, 0,36 mól) formamid (300 ml) és 90% hangyasav (300 ml) elegyében 80°C-on redukáljuk, majd 20 percig forraljuk. Ekkor a hőmérséklet körülbelül 130—140°C. A reakciósakkor teljes, amikor a piros szín teljesen eltűnik és szervetlen só válik ki. A reakcióelegyet vízzel (300 ml) hígítjuk, a forralást még 30 percig folytatjuk, forrón átszűrjük, ^ majd hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A reakció teljességét vékonyréteg-kromatográfiával állapítjuk meg (Si02; 20% metanol-kloroform). A nyers N-formil-származékot, a 2-amino-4-{ [(2-tienil)-metil]-amino)-5- ^ -i.formamido)-6-pirirnidinolt (100 g) szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és a következő műveletben többnyire további tisztítás nélkül használjuk fel. 10A. példa 40 A 10. példa eljárását alkalmazva és 3-tiofén-metil-aminból és 2-amino-6-klór-4-pirimidinolból kiindulva 2-amino-{ [ (3-tienil) -metil] - -amino}-5-(formamido) -6-pirimidinolt állítunk elő. 45 11. példa A megfelelő heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril-metil-aminokból és 2-aminö-6-klór-5-nitro-4-pirimidinolból kiindulva a következő 2-amino-4- [ (heteroaril vagy szubsz- 50 tituált heteroaril)-metil]-amino-5-(formamido)-6-pirimidinol-származékokat állítjuk elő (1. táblázat). A táblázatban Me jelentése metilcsoport. ^ 1. táblázat 9 általános képiét 60 Ar vagy Ar 2- tienil a_ kápletű csoport 3- tienil lo " " /2-tienil/-65 -metil d " " 9
