197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197747 17 1 táblázat (folytatás) 9 általános képlet Ar vagy Ar 5 3-Me-2-tienil e ii ii 2-Me-3-tienil f_ 1? 1! 10 5-Me-2-tieni 1 g H 11 2-piridinil h 1» ff benzo[b]tien-2-il i ti 11 15 /3-tienil/-met il 1 n ff 5-Me-3-tienil m ti ti 20 4-Me-tienil o rr rr 4-Me-2-tienil P fi it 25 12. példa 2,5-Diamino-4- [(2-tienil-metii )-amino] - -6-ol-dihidrok!orid (a 2. reakcióvázlat IVa általános képletű vegyülete, ahol n = 1, m = = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar 2-tienil-csoportot jelent). A fenti 10. példában előállított nyers N-formil-származékot (40 g, 150,8 millimól) vízmentes metanolban (500 ml) szuszpendáljuk és az oldaton száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk át, miközben visszafolyatás közben forraljuk. A reakciót 2,5 óráig folytatjuk, ekkor a képződő tiszta oldatból kristályok válnak ki. A keveréket jeges fürdőben lehűtve és leszűrve 2,5-diamino-4- [ (2-tienil-metil) - -amino]-pirímidin-6-ol-dihidroklorid sót kapunk (28,6 g). Az anyalúgot bepárolva még további 8,65 g sóhoz jutunk. A teljes kitermelés 37,25 g (79%). Az anyalúgot további tisztítás nélkül használjuk. Ügy is eljárhatunk, hogy az N-formil-származékot 5% metanol/HCl-gázzal visszafolyatás közben forralva állítjuk elő a kívánt diamin-dihidrokloridsót. 12A. példa A 12. példában leírt eljárás segítségével a következő 2,5-diamino-4-{[ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metil] -aminoj-pirimidin-6-ol-dihidrokloridsókat állítjuk elő (2. táblázat), a megfelelő 2-amino-4-{[(heteroaril vagy szubsztituált heteroaril)-metil] -aminoj-5- (formamido) -6-pirimidinolból kiindulva (1. táblázat). 30 35 40 45 55 2. táblázat 10 általános képlet Ar vagy Ar 60 3-tienil (2-tienil)-metil 3-Me-2-tienil 10 Jl képletű csoport d_ képletű csoport _e képletű csoport 65 Ar 2. táblázat (folytatás) 10 általános képlet vagy Ar 18 2-Ale-3-tienil 5-Me-2-tienil 2-piridinil benzo [b] tien-2-il (3 tienil)-metil 5-Me-3-tienil 4-Me-3-tienil 4-Me-2-tienil _f képletű csoport g képletű csoport n képletű csoport ^ képletű csoport képletű csoport m képletű csoport _o képletű csoport j> képletű csoport 13. példa Metil- [{(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-4- [(2- -tienil-metil)-amino] -5-pirímidinil}-amino} - -tioxo-metil]-karbamát (a 2. reakcióvázlat II általános képletű vegyülete, ahol R6 metilcsoportot jelent, n = 1, m = 0, R4 és R5 H-atomot és Ar. 2-tienil-csoportot jelent) A fenti 12. példa szerint előállított nyers dihidrokloridsót (37,2 g, 0,12 mól) vízben (300 ml) szuszpendáljuk, majd tömény ammónium-hidroxid-oldat és 97% hidrazin 3:1 elegyével (40 ml) meglúgosítva szabad bázist kapunk, melyet vákuumban foszfor-pentaoxid felett 20 órán át szárítunk. A bázis k termelése 26,1 g (97%) (a 2. reakcióvázlat IVb általános képletű vegyülete, ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti). E szabad bázis bomlékony. Kálium-tiocianát (18,1 g; 0,186 mól) és acetonitril (250 ml) szuszpenzióját metil-klór-rormiáttal (99%) (13,8 ml, 0,177 mól) kezeljük és a keveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, lehűtjük és a szervetlen sókat leszűrjük. A világossárga szürletet éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverjük. Ügyelni kell arra, hogy az összes metil-klór-formiát reagáljon a feldolgozás előtt. A száraz bázist (26,1 g) hozzáadjuk a metoxi-karbonil-izotiocianát-oldathoz és a keverést szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 36 órán át folytatjuk. A reakció teljes 'égbemenését vékonyréteg-kromatográf iával mutatjuk ki (Si02; 20% metanol-kloroform eiuens). A terméket leszűrjük és metanollal mossuk. A címben feltüntetett tiokarbamidszármazék kitermelése 37,4 g (96%), op. 225—226°C [nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) alapján 96,6% tisztaságú]. A nitro- vagy nitrozo-pirimidineket katalitikusán is redukálhatjuk és közvetlenül reagál tathatjuk etoxi-karbonil-izotiocianáttal a tiokarbamidszármazék előállítása céljából. A terméket további tisztítás nélkül használjuk a következő műveletben. 13A. példa A 13. példában leírt eljárás segítségével a következő metil- /vagy etil/- [{{2-amino-1,6- -dihidroxi-6-oxo-4-{ ] (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil] -amino)-5-pirimidinil}-amino}-tioxo-metil] -karbamát-származékokat (3. táblázat) állítjuk elő‘a megfelelő 2,5- -diamino-4-[ (heteroaril vagy szubsztituált heteroaril) -metil-amino] -pirimidin-6-ol-dihidrokloridsóból kiindulva (2. táblázat).
